单吸入器三联制剂在未控制哮喘中的应用进展

刘 颖,蒋 毅,铁增华,岳倩如

0 引言

我国成人哮喘患病率约为1.81%,并且有逐年上升的趋势[1]。哮喘治疗目前仍以吸入性糖皮质激素(Inhaled corticosteroids,ICS)联合长效β2受体激动剂(β2adrenoceptor agonists,LABA)为主。全球哮喘防治倡议(GINA)提到,≥18岁且规范使用中高剂量ICS联合LABA治疗后,症状仍未控制或有加重的患者,在第4、5级治疗中可加入长效胆碱能受体拮抗剂(Cholinocepter blocking drugs,LAMA)作为附加治疗[2]。最新研究发现,LAMA可直接作用于气道上皮,并通过增强气道纤毛的运动功能,改善黏液纤毛清除能力[3],也能在早期干预M3受体逆转气道高反应性[4]。二项荟萃分析表明,与中高剂量ICS/LABA二联制剂相比,多吸入器三联治疗在改善第1秒用力呼气容积(Forced expiratory volume in one second,FEV1)和降低哮喘严重恶化方面更有效[5-6],并且加入LAMA作为ICS/LABA的附加治疗可减少严重哮喘患者全身糖皮质激素的使用率和哮喘急性发作次数[7-9]。随着ICS/LABA/LAMA单吸入器三联制剂的问世,并且在慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)中得到了广泛应用与确切疗效之后,研究者开始探讨其在哮喘中的应用价值。

1 单吸入器三联治疗的相关药物及其疗效分析

1.1 糠酸莫米松/茚达特罗/格隆溴铵吸入粉雾剂 糠酸莫米松/茚达特罗/格隆溴铵吸入粉雾剂MF/IND/GLY是首个被批准用于治疗哮喘的单吸入器三联制剂,通过Breezhaler装置给药。在为期52周的双盲、随机、平行、对照、多中心III期IRIDIUM研究中,共有3 092例受试者随机纳入每日1次的中高剂量MF/IND/GLY组(80 μg/150 μg/50 μg,160 μg/150 μg/50 μg)或MF/IND组(160 μg/150 μg,320 μg/150 μg)以及每日2次的高剂量FLU/SAL组 (氟替卡松/沙美特罗,500 μg/50 μg)[10]。研究显示,在第26周,与中高剂量MF/IND二联组相比,中高剂量三联组FEV1分别增加了65 ml和76 ml(P<0.001);与高剂量FLU/SAL组相比,三联组FEV1分别增加了99 ml和119 ml(P<0.001);三联组在改善哮喘患者ACQ-7评分,以及降低中重度哮喘和重度哮喘的急性发作率方面也有一定作用。在为期24周的随机、III期、非劣性ARGON研究中,MF/IND/GLY单吸入器三联制剂与多吸入器三联组[FLU/SAL (500 μg/50 μg)+TIO(噻托溴铵,5 μg)]相比,哮喘生活质量问卷(Asthma quality of life questionnaire,AQLQ)方面不低于多吸入器三联制剂(P<0.001),且单吸入器三联制剂在改善FEV1、ACQ-7评分方面更有效[11]。一项对IRIDIUM和ARGON研究的结果评估表明,无论是与高剂量MF/IND相比,还是与多吸入器三联制剂相比,单吸入器三联制剂在改善FEV1、最大呼气流量(Peak expiratory flow,PEF)、哮喘恶化率、ACQ-7方面均具有更有益的临床效果[12]。

1.2 倍氯米松/福莫特罗/格隆溴铵复方吸入剂 在TRIMARAN和TRIGGER的研究中,比较了倍氯米松/福莫特罗/格隆溴铵(BDP/FF/GLY)与倍氯米松/福莫特罗(BDP/FF)治疗成人哮喘的疗效和安全性,分别有1 081例和1 329例患者完成了最终研究[13]。两项研究的主要区别是ICS剂量不同,TRIMARAN研究纳入中剂量ICS三联组(100 μg BDP/6 μg FF/10 μg GLY)与二联组(100 μg BDP/6 μg FF),TRIGGER研究纳入高剂量ICS三联组(200 μg BDP/6 μg FF/10 μg GLY)与二联组(200 μg BDP/6 μg FF),并增加了BDP/FF(200 μg/6 μg)+噻托溴铵(TIO,2.5 μg)实验组作为开放标签组。研究显示,第26周TRIMARAN(中剂量ICS)研究中,三联组较二联组的FEV1增加了57 ml(P=0.008),哮喘中重度恶化率降低了15%(P=0.033);TRIGGER(高剂量ICS)研究中,三联组较二联组FEV1增加了73 ml(P=0.002 5),哮喘中重度恶化率降低了12%,但差异无统计学意义(P=0.11)。此外,研究中没有观察到单吸入器三联制剂较多吸入器三联制剂在改善FEV1、哮喘恶化率方面的优势。在TRIMARAN和TRIGGER研究的事后分析中发现,使用BDP/FF/GLY单吸入器三联制剂可能对持续气流受限的哮喘患者是有益的,并且可使哮喘患者在冬季的恶化率下降20%(P=0.000 8)[14-15]。

1.3 糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗吸入粉雾剂 糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗吸入粉雾剂(FF/UMEC/VI)是一种通过Ellipta易纳器给药的单吸入器三联制剂,目前已在我国上市。一项随机、双盲、平行对照、多中心、为期24～52周的CAPTAIN研究,比较了FF/UMEC/VI与FF/VI在哮喘治疗中的疗效,该研究从15个国家、416家医院筛选了5 562例患者,最后将纳入的2 436例患者随机分配到各试验组,分别为FF/VI二联组(100 μg/25 μg,200 μg/25 μg)和FF/UMEC/VI三联组(100 μg/31.25 μg/25 μg,100 μg/62.5 μg/25 μg,200 μg/31.25 μg/25 μg,200 μg/62.5 μg/25 μg)[16]。研究显示,第24周在FEV1改善方面,所有三联组均较二联组在FEV1方面有明显改善,差异均有统计学意义;恶化率方面,合并分析中没有观察到三联组较二联组的明显下降,但在ICS为200 μg的治疗组中,恶化率较其他治疗组减低。

2 单吸入器三联治疗的安全性

Hozawa等[17]发现,鼻咽炎、味觉障碍是单吸入器三联制剂在哮喘患者中最常见的不良事件,而几乎所有不良事件都被报告为轻度或中度。在临床研究中报道的最常见不良事件是哮喘恶化、鼻咽炎、头痛、支气管炎和上呼吸道感染,其中只有CAPTAIN研究中报告了1例肺栓塞,被认为是与研究药物有关的死亡事件[10,13,16]。一项纳入了11 894例患者的荟萃分析表明,单吸入器三联制剂与ICS/LABA相比,除了显著增加口干和发音困难外,其他严重不良事件的发生率没有显著差异[6]。Rogliani等[18]通过量化ICS的剂量后发现,在7 204例患者中,无论各组中ICS的剂量如何,单吸入器三联制剂都未增加哮喘患者总体严重不良事件的风险。另一项纳入了4项随机试验的研究,分析LABA效应、LAMA效应、ICS剂量相关效应及ICS/LABA/LAMA与ICS/LABA+LAMA的组内效应,结果显示,各组之间的心血管事件没有显著差异,表明使用单吸入器三联制剂没有增加心血管事件风险[19]。一项由24例中国健康受试者参与完成的研究表明,单吸入器三联制剂在正常健康受试者是安全的,有良好的耐受性[20],而且该研究获得的药物代谢动力学曲线和之前西欧高加索受试者公布的数据相当[21]。总之,单吸入器三联制剂没有显著增加不良事件,也没有新的严重不良事件发生。

3 单吸入器三联制剂的现状及未来

3.1 对2型炎症标志物的作用 目前单吸入器三联制剂对2型气道炎症标志物影响的研究较少,仅在CAPTAIN研究中提到,在血嗜酸性粒细胞和呼出气一氧化氮(Exhaled nitric oxide,FeNO)较高的患者中,200 μg ICS在FEV1的改善及减少中重度恶化方面更有优势;在血嗜酸性粒细胞和FeNO不高的患者中,62.5 μg LAMA对FEV1有一定改善作用[16],这提示在2型炎症标志物水平较高的患者中,可以考虑增加ICS的剂量,在2型炎症标志物水平不高的患者中,应该考虑加入LAMA治疗,但目前尚需要更多的研究来证实此结论。

3.2 对患者依从性及成本效益的影响 大约69%的患者吸入器使用方法错误,并且使用多吸入器的患者发生中-重度哮喘恶化的风险分别增加了12.9%和6.9%[22]。使用多吸入器三联制剂的患者依从性更差,仅有16.3%的患者在12个月内坚持使用三联治疗,平均覆盖天数仅有0.52 d,这可能与需要多个装置以及给药方案的复杂性有关[23-24]。与多吸入器的患者相比,使用单吸入器三联制剂具有更高的依从性,并且可降低医疗资源利用率及提高成本效益[25-26]。通过马尔可夫模型来估计哥伦比亚哮喘患者的成本和质量调整寿命年(QALY)的研究表明,在使用口服皮质类固醇或生物制剂之前,单吸入器三联制剂比ICS/LABA二联治疗更具成本效益[27],这与单吸入器三联制剂在COPD患者中的成本效益分析结果一致[28]。

3.3 对小气道的影响 约91%的哮喘患者存在小气道功能障碍[29]。小气道中的上皮细胞有分泌和释放非神经性乙酰胆碱的作用,产生支气管收缩作用[30]。而最近一项研究表明,多吸入器三联制剂在改善气道高反应性和气道炎症方面的协同作用极可能与降低非神经性ACh有关[31]。研究显示,在吸烟的哮喘患者中,多吸入器三联制剂在改善小气道结局方面优于ICS/LABA治疗,研究者认为,这可能与实验中使用的噻托溴铵在小气道中作用时间更长有关[32]。目前还没有单吸入器三联制剂对哮喘小气道作用的研究,但是近期有关布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗(BGF)在COPD患者的肺沉积模式的研究发现,即使存在严重的气道疾病,该药物也能够沉积在整个肺部的大气道和小气道[33]。但目前尚没有BGF用于哮喘的相关研究。

3.4 开始治疗及降级时机的评估 目前对于使用单吸入器三联制剂的时机,指南均提出可用于ICS/LABA控制不佳后的升级治疗[2,34]。一项日本的回顾性分析发现,开始三联治疗(无论是使用多吸入器还是单吸入器)的哮喘患者,在过去一年中使用大剂量ICS比例及哮喘恶化率,口服糖皮质激素、使用急救药物的比例均较高[35],在上述哮喘患者中或许可以更早开始三联治疗。Al-moamary等[36]认为,对于2型炎症标志物水平低且既往无加重的患者,可使用中剂量ICS的单吸入器三联制剂,而对于2型炎症标志物水平高且既往有加重史的患者,则建议使用高剂量ICS的单吸入器三联制剂。最近关于单吸入器三联制剂在阻塞性气道疾病的应用的印度专家共识提出,如果患者使用单吸入器三联制剂后哮喘控制很好,可能会不想中断目前的有效治疗,这或许是对后续降级治疗计划的一个挑战[37]。目前需要更多的研究来确定使用三联治疗后的降级时机以及分析降级治疗后患者的远期效益。

4 总结

ICS/LABA/LAMA单吸入器三联制剂为未控制哮喘患者提供了一种新的安全有效的治疗,其在改善患者肺功能、降低恶化率方面有明显疗效。虽然目前在我国上市的单吸入器三联制剂尚未批准哮喘的适应证,但是其对未控制哮喘的应用前景是不可忽视的。期望在未来的研究中,能够明确单吸入器三联制剂对哮喘患者的2型气道炎症标志物的影响,并对使用时机有更加清晰的认识。