早期低危型子宫内膜样癌复发危险因素分析

尹希瑶，杜 昕，张 灿，赵昊斌，秦海霞

(新乡医学院第一附属医院妇科,河南 卫辉 453100)

子宫内膜癌是女性生殖系统最常见的三大恶性肿瘤之一[1],其最常见的病理类型是子宫内膜样癌。据国家癌症中心2019年统计,我国子宫内膜癌发病率为10.28/10万,病死率为1.9/10万。目前,子宫内膜癌发病呈年轻化趋势[2],手术是其最主要的治疗手段,但仍有早期子宫内膜癌患者术后发生复发或转移[3],且绝大多数复发发生在术后3～5 a。复发型子宫内膜样癌治疗难度较大,且预后较差,病死率较高[4]。因此,研究影响早期低危型子宫内膜样癌复发的相关危险因素可指导临床治疗,且可有效避免术后后续治疗方案的不足,从而降低术后患者复发和转移风险,提高患者生存率。临床参数预测子宫内膜癌的预后已广泛应用于临床,但仅用临床参数并不能很好地预测子宫内膜癌生存情况[5]。随着分子生物学发展,应用免疫组织化学标志物评估肺腺癌、子宫间质肉瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤生存情况具有较好前景[6-7]。基于此,本研究探讨早期低危型子宫内膜样癌复发的相关影响因素,以期为降低早期低危型子宫内膜样癌的复发率和改善预后提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年6月至2019年6月新乡医学院第一附属医院收治的103例早期低危型子宫内膜样癌患者为研究对象,年龄35～75(53.92±8.53)岁,体质量指数21.53～28.54(25.82± 3.82)kg·m-2。病例纳入标准:(1)符合早期低危型子宫内膜样癌诊断标准,经组织病理检查确诊[8];(2)接受标准的全面分期手术治疗;(3)手术前后均未行任何辅助治疗;(4)临床病理资料完整。排除合并其他恶性肿瘤及严重合并症等者。本研究通过医院伦理委员会审核批准,患者和(或)家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例分组

采用电话随访及门诊随访方式随访患者术后5 a 内复发情况,随访期间妇科检查、血清肿瘤标志物检测、诊断性影像学检查等出现复发征象即可诊断为复发。根据术后5 a内有无复发将患者分为复发组(n=16)和无复发组(n=87)。

1.3 观察指标

通过查阅病历收集所有患者的年龄、体质量指数、是否合并高血压、糖尿病史等一般临床资料,术前糖类抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)(正常范围为0～35 U·mL-1)水平、血小板计数[正常范围为(100～300)×109L-1][9]、雌激素受体(estrogen receptor,ER)水平、孕激素受体(progesterone receptor,PR)水平和p53、Ki67表达情况,病理分级[根据FIGO分期(2009年版)指南[9]]、淋巴脉管间隙浸润(lymph-vascular space invasion,LVSI)情况(患者病理组织中在血管或淋巴管内皮细胞形成的间隙内可观察到肿瘤细胞),以及无复发生存期(recurrence free survival,RFS)(自病理报告确诊日期到复发或随访截止日期)。

1.4 统计学处理

应用SPSS 26.0软件进行数据统计与分析。计数资料以例数和百分率表示,组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验;将单因素分析中差异有统计学意义的因素纳入多因素logistic回归分析,计算比值比(odds ratio,OR)和95%置信区间(confidence interval,CI);采用Kaplan-Meier曲线计算RFS,中位RFS比较采用Wilcoxon秩和检验;P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 早期低危型子宫内膜样癌患者复发影响因素单因素分析

单因素分析显示,患者的年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、是否合并高血压或糖尿病史、术前CA125水平、肿瘤病理分级、Ki67与早期低危型子宫内膜样癌复发无关(P>0.05);术前血小板计数、有无LVSI及p53、ER、PR表达情况与早期低危型子宫内膜样癌复发有关(P<0.05)。结果见表1。

表1 复发组和无复发组早期低危型子宫内膜样癌患者的临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data of patients with early low-risk endometrioid carcinoma between the recurrent group and the recurrence-free group 例(%)

2.2 早期低危型子宫内膜样癌发生复发的危险因素多因素logistic回归分析

将单因素分析中差异有统计学意义的指标纳入多因素logistic回归分析,结果显示,术前血小板计数升高、p53阳性表达、有LVSI是早期低危型子宫内膜样癌复发的独立危险因素(P<0.05)。结果见表2。

表2 早期低危型子宫内膜样癌患者发生复发的危险因素多因素logistic回归分析Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for recurrence in patients with early low-risk endometrioid cancer

2.3 早期低危型子宫内膜癌复发的高危因素对预后的影响

103例患者的中位RFS为45(37～82)个月。复发组患者的中位RFS为23(17～44)个月,无复发组患者的中位RFS为47(38～85)个月;复发组患者的中位RFS显著短于无复发组,差异有统计学意义(P<0.05)。诊断时血小板计数升高患者的中位RFS为52(25～75)个月,无血小板计数升高患者的中位RFS为60(33～90)个月;血小板计数升高患者的中位RFS显著短于无血小板计数升高患者,差异有统计学意义(P<0.05)。有LVSI患者的中位RFS为48(23～55)个月,无LVSI患者的中位RFS为57(36～85)个月;有LVSI患者的中位RFS显著短于无LVSI患者,差异有统计学意义(P<0.05)。p53阳性患者的中位RFS为48(25～55)个月,p53阴性患者的中位RFS为57(30～78)个月;p53阳性表达患者的中位RFS显著短于p53阴性患者,差异有统计学意义(P<0.05)。结果见图1。

图1 早期低危型子宫内膜癌复发高危因素Kaplan-Meier生存曲线Fig.1 Kaplan-Meier survival curve for high-risk factor of early low-risk endometrial cancer

3 讨论

国内外文献报道,Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜癌患者复发转移率为5.0%～18.0%,且高度转移和复发患者的预后极差[10]。本研究103例早期低危型子宫内膜样癌患者中,复发16例,复发率为15.53%;且复发组患者的中位RFS显著短于无复发组;这与上述报道[10]相符,说明早期低危型子宫内膜样癌患者的复发率也较高,且复发患者的预后较差。因此,积极发现子宫内膜癌复发的高危因素并及时给予监测和治疗,对于改善子宫内膜癌患者的预后具有积极意义。目前认为,早期低危型子宫内膜样癌复发的影响因素包括年龄、合并症、CA125、血小板计数、组织学分级以及ER、PR、p53、Ki67表达等[11-17],但仍存在争论。本研究单因素分析结果显示,患者的年龄、BMI、是否合并高血压或糖尿病史、术前CA125水平、肿瘤病理分级、Ki67与早期低危型子宫内膜样癌复发无关;术前血小板水平、有无LVSI及p53、ER、PR表达情况与早期低危型子宫内膜样癌复发有关,与既往研究报道[11-17]一致,进一步证实术前血小板水平、p53、LVSI、ER、PR可能影响早期低危型子宫内膜样癌的复发。

研究报道,诊断时血小板计数升高和血小板增多症会影响实体肿瘤患者预后,降低其生存率[18]。同样有研究发现,术前血小板计数升高是妇科恶性肿瘤预后不良的一项预测指标[19]。于哲等[20]研究报道,在155例子宫内膜癌患者中,术前血小板计数升高与宫颈和子宫附件受累有关,术前血小板计数升高是影响其预后的因素。本研究结果显示,复发组和无复发组血小板计数升高的患者分别占总人数的75.00%(12/16)和38.48%(30/87),无复发组血小板计数升高的患者占比显著低于复发组;且多因素logistic回归分析结果显示,术前血小板计数升高是早期低危型子宫内膜样癌复发的独立危险因素,血小板计数升高患者的中位RFS显著短于无血小板计数升高患者;这与上述文献[18-20]报道一致。术前血小板计数升高导致早期低危型子宫内膜样癌复发的原因可能是肿瘤细胞因子诱导血小板活化,活化的血小板释放多种细胞因子,从而避免自然杀伤细胞对肿瘤细胞产生破坏,促进肿瘤细胞的增长以及转移,导致患者预后较差[21-23]。

TP53基因突变可预测子宫内膜癌预后[24-25],但TP53基因测序临床工作难以广泛开展; p53是人体重要的抑癌基因,参与调节细胞的转录过程和抑制细胞的增殖过程,且其能够准确地预测子宫内膜癌患者的TP53突变状态[26]。AKIYAMA等[27]研究发现,存在p53突变的肿瘤可能更具有侵袭性,可加快肿瘤进展,使预后不良的风险升高;同时还发现p53阳性表达和LVSI密切相关。本研究多因素logistic回归分析显示,p53阳性表达是早期低危型子宫内膜样癌复发的独立危险因素,且p53阳性患者的中位RFS显著短于p53阴性患者;这说明,p53阳性早期低危型子宫内膜样癌患者术后复发的可能性大于p53阴性早期低危型子宫内膜样癌患者,其预后也相对较差。导致这种差异性的原因可能是p53阳性表达在一定程度上影响了患者术后辅助治疗的效果;有研究发现,p53突变可降低肿瘤细胞对放射治疗的敏感性,从而影响治疗效果[27]。因此,针对p53阳性早期低危型子宫内膜样癌患者给予更有效、全面的辅助治疗很有必要[28]。

TORTORELLA等[29]研究发现,LVSI可通过血源性播散使子宫内膜癌患者发生远处复发,从而降低其生存率。研究报道,存在LVSI是早期子宫内膜癌发生盆腔外淋巴结转移的独立危险因素[30]。而且有研究报道,有LVSI是早期子宫内膜癌复发转移的独立危险因素,有LVSI患者的5 a RFS显著缩短,预后较差,总生存率较低[31]。伍曙薇等[31]研究发现,有LVSI的I～III期子宫内膜癌患者存在淋巴结转移的风险比无LVSI患者高3.625倍(95%CI:1.777～ 7.393)。本研究结果显示,有LVSI是早期低危型子宫内膜样癌复发的独立危险因素,有LVSI比无LVSI发生复发的风险高8.389倍(95%CI:1.337～52.622);且有LVSI患者的中位RFS显著短于无LVSI患者。因此,早期子宫内膜样癌患者有LVSI时应警惕淋巴结转移和远处转移的风险,制定个体化的术后管理措施,并加强影像学随访监测。

4 结论

早期低危子宫内膜样癌患者复发率较高,术前血小板计数、p53、LVSI、ER、PR与早期低危型子宫内膜样癌复发有关,术前血小板计数升高、有LVSI、p53阳性表达是早期低危子宫内膜样癌患者复发的独立危险因素。因此,制定有针对性、个性化的诊疗方案,进行分层、分类、个体化术后管理,可有效改善早期低危型子宫内膜样癌患者预后。