双份脐带血干细胞移植后多次血型转变一例

刘金霞 张耀臣 庞宇慧

患者,男,17岁,因“发现皮肤瘀点、瘀斑5个半月”于2019年8月30日入院。患者自诉2019年3月15日发现皮肤瘀点、瘀斑,外院血常规:WBC计数正常,血红蛋白(Hb)83 g/L,PLT计数31×109/L;行骨髓涂片、骨髓活检等(具体结果不详)检查后诊断为骨髓增生异常综合征(MDS)伴多系血细胞发育异常,口服达那唑(每次0.2 g、每日3次)治疗5个月余效果不佳,间断输注PLT,为求进一步治疗转入我院。既往体健,家族史无特殊。体格检查:身高185 cm,体重85 kg,体表面积2.1 m2。贫血貌,皮肤散在出血点,其他无明显异常。实验室检查:血常规:WBC计数正常,Hb 108 g/L,PLT计数18×109/L。骨髓涂片结果:有核细胞增生活跃,原粒5%、红系21.5%、原单10%、幼单16%;流式细胞学支持该群细胞为髓系来源。急性髓系白血病(AML)融合基因检查结果阴性。染色体:46,XY[23]。入院诊断:AML(MDS转化)。予CAG(盐酸阿柔比星20 mg d1、3、5、7,阿糖胞苷每次20 mg、每12小时1次、d1～14,重组人粒细胞集落刺激因子 300 μg、d0～14)方案化疗1疗程,化疗结束2周复查骨髓涂片:有核细胞增生明显活跃,原粒1%、原单6.5%、幼单12%。经患者及家属同意后行非血缘脐带血造血干细胞移植(UCBT)。供、受者配型数据见表1。预处理方案:放射治疗(TBI)+环磷酰胺(Cy)+阿糖胞苷(Ara-c)+氟达拉滨(Flu)+抗人T细胞兔免疫球蛋白(ATG)+司莫司汀(Me-CCNU),予环孢素(CSA)+吗替麦考酚酸酯+甲氨蝶呤+重组抗CD25人源化单克隆抗体预防急性移植物抗宿主病(aGVHD)。2019年10月24日患者回输双份非血缘脐带血造血干细胞,输注当天定义为01d,回输后第1天为+1d,以后依次递推,+20d中性粒细胞植活,+25d PLT植活,+31d血常规恢复正常。UCBT后60 d内仅出现肝脏aGVHD Ⅰ度、巨细胞病毒(CMV)血症,经对症治疗均缓解。UCBT后多次行骨髓穿刺检查均为白血病完全缓解(CR)状态。2019年11月8日移植后供受者嵌合率检测:受者自身来源细胞所占比例为16%,脐带血JX20131121003来源细胞所占比例为62%,脐带血JX20151024004来源细胞所占比例为22%,以后分别于2019年11月27日、12月25日、2020年2月17日、4月17日、5月25日、6月22日、7月15日、9月7日、10月10日、2021年1月25日行第2～11次移植后供受者嵌合率检测:受者自身来源细胞所占比例均为0%,脐带血JX20131121003来源细胞所占比例分别为84%、75%、65%、81%、53%、57%、59%、72%、75%及76%,脐带血JX20151024004来源细胞所占比例分别为16%、25%、35%、19%、47%、43%、41%、28%、25%及24%。

表1 供、受者人类白细胞抗原(HLA)分型和血型检测结果

2020年4月10日血常规:WBC计数 5.33×109/L,Hb 109 g/L、PLT计数72×109/L,网织红细胞0.1%,血涂片未见破碎红细胞;生化功能:ALT 152.1 U/L,AST 91.4 U/L,乳酸脱氢酶(LDH) 501.8 U/L,总胆红素37.38 mmol/L,间接胆红素19.91 mmol/L,直接胆红素14.41 mmol/L,肌酐 48.8 μmol/L。溶血试验:抗C3抗体及抗IgG抗体均阳性。意外抗体筛查阳性,抗筛I、Ⅱ、Ⅲ均阳性;血清促红细胞生成素水平>750 IU/L,抗核抗体谱结果正常。2020年4月17日骨髓涂片结果:有核细胞增生活跃,粒系增生以中晚期细胞为主,红系未见,巨核细胞15只,为颗粒型,PLT少见。骨髓单个核细胞Coombs分型试验结果为阴性。补充诊断:血型转变、继发性自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、继发性纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)。2020年3月31日～4月23日患者Hb水平从121 g/L进行性快速下降至49 g/L。患者血型多次转变见表2。2020年4月23日～10月26日先后予患者CSA、甲泼尼龙琥珀酸钠、西罗莫司、静注人免疫球蛋白、司坦唑醇、十一酸睾酮、血浆置换等治疗,均未见明显效果,共输注O+型洗涤红细胞110单位,Hb水平最低降至24 g/L,多数维持在40 g/L左右,5次骨髓细胞形态学涂片结果均显示红系<5%;期间合并低蛋白血症、大量心包积液、胸腹腔积液、心力衰竭、肺部感染、鼻窦感染、呼吸衰竭、CMV血症、类固醇糖尿病、急性肾损害、视网膜脱离等多种并发症,未发生移植后血栓性微血管病及aGVHD。2020年10月26日后患者Hb水平逐渐上升并脱离输注红细胞,多次复查血型均为B型,RhD(+),不规则抗体均为阴性,抗IgG抗体及抗C3抗体多次复查持续阳性。

表2 患者血型抗原抗体变化

讨 论

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是目前唯一能根治MDS的方法[1],尤其是MDS转化AML未获得CR时,可以进行挽救allo-HSCT[2]。脐带血干细胞是很好的造血干细胞来源,尤其是非亲缘及骨髓库供者来源,更显得尤为重要和珍贵。本文介绍了1例超重AML(MDS转化)患者经化疗未缓解,因未找到骨髓库及亲缘供者来源,单份脐带血CD34+数量不足,为求生存选择双份UCBT,最后发生血型转变等一系列并发症。临床上AIHA的病因可能是特发性/原发性(50%)或继发于淋巴增殖综合征(20%)、自身免疫性疾病(20%)、感染及肿瘤[3],而allo-HSCT发生AIHA、PRCA常见病因是血型不合。本例患者双份脐带血均在体内植活,双份脐带血双植入呈共同嵌合状态,随着双份脐带血嵌合率的高低起伏变化,患者发生血型转变继发AIHA、PRCA,给予多种治疗均未见明显效果,考虑与患者多次反复的类似“拉锯式”血型转变有关,具体免疫机制尚待进一步研究。虽然经积极治疗最终被成功救治,但多次血型转变明显降低了患者的生活质量,增加了经济负担和生活痛苦。尽管大部分双份UCBT仅1份脐带血独立植活,但仍存在双份脐带血共同嵌合长期双植入概率,目前医学上还没有办法能解决双份脐带血双植入后摒弃1份的难题,只能静观其变并对症治疗。总结经验教训,我们认为:双份UCBT除关注HLA分型和脐带血细胞数量外,应尽量选择与患者相同血型的脐带血干细胞,尤其应选择双份血型相同的脐带血,以降低双份脐带血双植入发生血型多次转变的概率并减少相关并发症的发生。