晚期非小细胞肺癌免疫治疗预后评分在免疫联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌中的临床意义

丰慧 徐子涵 聂玉辉 刘淑真

肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数80%～85%[1]。随着免疫检查点抑制剂(ICIs)的应用,显著改变了NSCLC患者的治疗前景,改善了其预后和生活质量[2]。尽管应用ICIs改善了患者的生存预后,但仅18%～20%的晚期NSCLC患者会有临床获益[3]。虽然免疫联合化疗会提高治疗有效率,但同时也会增加治疗相关不良反应的发生,影响患者的预后和生存质量。因此,有必要找出合适的预测标志物来筛选出最有可能从ICIs中受益的患者,以最大限度提高NSCLC患者的临床获益。2021年欧洲肺癌大会上Pires等[4]报道应用晚期NSCLC免疫治疗预后(EPSILoN)评分将70例接受单药ICIs治疗的NSCLC患者分为好组、中间组和差组,结果显示各组之间无疾病进展期(PFS)比较差异具有统计学意义。EPSILoN评分由Prelaj等[5]首先提出,通过在基线时对美国东部肿瘤协作组体力状况(ECOG)评分、吸烟状态、肝转移、乳酸脱氢酶(LDH)和中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)进行联合评估,能够确定3个不同预后生存组,从而预测免疫治疗效果。该评分基于单药ICIs提出,而本研究将首次应用EPSILoN评分评估免疫联合化疗在晚期NSCLC患者中的临床意义。

对象与方法

1.对象:纳入2019年9月～2021年12月于潍坊市人民医院肿瘤内科应用ICIs联合含铂双药化疗的晚期NSCLC患者112例作为研究组,ICIs包括卡瑞丽珠单抗、信迪利单抗、帕博利珠单抗、替雷利珠单抗。纳入本院同期仅接受含铂双药化疗的NSCLC患者120例作为对照组。纳入标准:(1)病理检查结果明确诊断为NSCLC;(2)TNM分期明确;(3)有至少1个方便测量的靶病灶;(4)治疗前2周内无全身感染性疾病;(5)治疗前2周内曾在我院检测LDH、中性粒细胞绝对计数(ANC)、淋巴细胞绝对计数(ALC)。排除标准:(1)诊疗史及临床特征资料不完整;(2)既往应用免疫抑制剂或大剂量激素、治疗期间使用皮质类激素;(3)治疗前2周内应用粒细胞集落刺激因子、促血小板生成素等影响外周血细胞计数的药物;(4)既往有血液系统疾病;(5)既往因其他恶性肿瘤接受抗肿瘤治疗;(6)合并自身免疫性疾病。本研究经我院伦理委员会审核通过,所有患者均签署知情同意书。

2.方法:收集所有患者的一般资料及临床资料,包括年龄、性别、PFS、总生存期(OS)、EPSILoN评分、重度吸烟史、ECOG评分、病理类型、临床分期、肝脏转移情况、治疗线数、治疗前2周内的LDH、ANC、ALC,计算NLR。按照EPSILoN评分表对患者进行评分:没有肝脏转移计为0分,有计为1分;有重度吸烟史(重度吸烟:每年吸烟数量≥860支)计为0分,否为1分;ECOG评分为0～1计为0分,评分为2计为1分;LDH<1.5×ULN计为0分,>1.5×ULN计为1分;NLR<4计为0分,>4计为1分;EPSILoN评分为上述4项评分总和。根据EPSILoN评分将患者分为好组(0分)、中间组(1～2分)及差组(3～5分)。PFS为接受ICIs联合化疗或化疗开始到疾病进展或死亡的时间。OS为接受PD-1抑制剂治疗或化疗开始到因任何原因死亡或最终随访时间。通过潍坊市人民医院联众数字化系统及电话随访等方式获取患者治疗后的生存数据,随访时间截至2021年12月31日。若近半年内(2021年1月～6月)没有观察到患者的随访信息则计为失访。

3.统计学处理:应用SPSS 26.0软件进行统计分析。非正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示,组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例和百分比表示,组间比较采用χ2检验。采用Cox比例风险回归模型分析不同因素与免疫联合化疗治疗NSCLC患者预后的关系。生存分析比较采用log-rank检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1.两组患者一般资料及临床资料比较:所有患者年龄为26～75岁,中位年龄为61(26,75)岁。研究组患者中位PFS为7.2(6.3,8.1)个月,中位OS为16.3(15.2,17.4)个月。对照组患者中位PFS为5.8(5.1,6.5)个月,中位OS为12.8(11.9,13.7)个月。两组患者的一般资料及临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料及临床资料比较[例,(%)]

2.不同因素对免疫联合化疗治疗NSCLC患者预后的影响:Cox单因素分析结果显示,EPSILoN分组差(中间组或差组)、ECOG评分2分、有肝脏转移及NLR>4均是导致免疫联合化疗NSCLC患者PFS更短的危险因素,EPSILoN分组差(中间组或差组)、临床分期为Ⅳ期及NLR>4是导致免疫联合化疗治疗NSCLC患者OS更短的危险因素(P<0.05)。Cox多因素分析结果显示,EPSILoN分组差(中间组HR=1.679,95%CI1.396～2.193,P=0.008;差组HR=2.644,95%CI1.641～6.566,P<0.001)、有肝脏转移(HR=1.825,95%CI1.041～3.199,P=0.036)及NLR>4(HR=2.033,95%CI1.257～3.289,P=0.004)为影响NSCLC患者PFS的独立预后不良因素;EPSILoN分组差(中间组HR=1.688,95%CI1.545～2.887,P=0.006;差组HR=2.409,95%CI1.435～8.575,P=0.003)、NLR>4(HR=2.033,95%CI1.257～3.289,P=0.004)为影响NSCLC患者OS的独立预后不良因素。ECOG评分2分与NSCLC患者PFS的独立预后不良不相关(HR=2.009,95%CI0.902～4.474,P=0.088),临床分期Ⅳ期与NSCLC患者PFS的独立预后不良不相关(HR=1.848,95%CI0.628～3.569,P=0.087)。见表2。

表2 影响免疫联合化疗治疗NSCLC患者预后的单因素Cox分析

3.EPSILoN评分好组、中间组及差组的预后比较:研究组112例患者中EPSILoN评分好组34例、中间组58例、差组20例,3组患者中位PFS分别为9.7(7.7,11.8)个月、7.0(6.0,7.9)个月和3.7(2.3,5.0)个月,中位OS分别为19.0(16.5,21.6)个月、16.1(14.8,17.4)个月和12.3(10.5,14.0)个月,3组患者的PFS和OS均依次降低(P<0.001)。对照组120例患者中EPSILoN评分好组45例、中间组56例、差组19例,3组中位PFS分别为6.0(4.7,7.3)个月、5.7(4.6,6.7)个月和5.6(3.6,7.7)个月,中位OS分别为13.0(10.9,14.4)个月、12.9(11.6,14.1)个月和12.5(10.5,15.5)个月,3组间PFS和OS比较差异均无统计学意义(P=0.786,P=0.375)。

讨 论

近几年,ICIs在治疗NSCLC中取得了良好效果,有效控制和延缓了病情。尽管免疫联合化疗改善了患者的生存结局,但同时也增加了治疗的不良反应。程序性细胞死亡配体1(PD-L1)表达是目前大家最广泛接受的预测标记物,但其表达状态可随着治疗的进行发生变化,而并非所有高表达患者对免疫治疗都有反应。因此,使用PD-L1的表达来预测免疫治疗疗效仍有一定的局限性,需要进一步探索可能预测免疫治疗疗效的标志物,从而选出可能从免疫治疗中获益的患者,带来最大的临床获益。

Prelaj等[5]一项回顾性研究纳入了154例接受单药ICIs治疗的晚期NSCLC患者,多因素分析结果显示治疗前ECOG评分2分、LDH>400 mg/dl、NLR>4及有肝转移均为阴性预后因素,吸烟史为阳性预后因素。该研究结合以上5种预测标记物,创建了EPSILoN评分,将患者分为好组、中间组、差组,同时结果显示,好组、中间组、差组患者的中位PFS分别为10.0个月、4.9个月和1.7个月(HR=4.18,P<0.001)。另一项回顾性研究验证了EPSILoN评分与单药ICIs治疗疗效及预后之间的关系[6],该研究共纳入193例接受单药ICIs治疗的晚期NSCLC患者。根据EPSILoN评分对患者进行分组,3组患者的PFS分别为6.0个月、3.8个月和1.9个月(HR=1.94,P<0.001),OS分别为24.5个月、8.9个月和3.4个月(HR=2.40,P<0.001)。此外,我国一项研究纳入了429例接受ICIs治疗的NSCLC患者[7],结果发现EPSILoN评分的每个指标均对免疫治疗的预后有影响,评分越高表示危险因素越多,同时患者的PFS和OS都明显缩短。以上研究结果均表明EPSILoN评分可将接受单药ICIs治疗的NSCLC患者分为3个不同的预后组,可能是免疫治疗的预后指标。

本研究首次探讨了基线EPSILoN评分对免疫联合化疗治疗晚期NSCLC患者预后的影响。首先探讨了基线不同因素对免疫联合化疗治疗晚期NSCLC患者预后的影响,发现EPSILoN分组差为影响NSCLC患者PFS与OS的独立预后不良因素(P<0.001),说明EPSILoN评分越差,患者的预后越差,具有一定的指导意义。研究组患者EPSILoN评分好组、中间组和差组的中位PFS与中位OS比较差异均有统计学意义,说明EPSILoN评分可将研究组患者分为3个不同的预后组。同时发现对照组不同EPSILoN评分组别患者PFS及OS比较差异均无统计学意义,表明EPSILoN评分与对照组患者的预后无关,说明EPSILoN评分可能为免疫治疗的特异性预后标志物。

本研究同时发现肝脏转移和NLR同样为影响患者预后的独立影响因素。既往已有多项研究发现较高的NLR与接受免疫治疗NSCLC患者较差的PFS和OS有关[8-11]。与本研究结果一致,Tumeh等[12]研究发现有肝转移的NSCLC患者接受免疫治疗有效率和生存率均明显较低。另有我国一项研究发现存在肝转移的NSCLC患者接受ICIs治疗的PFS和OS最短[13]。同时在研究中还观察到ECOG评分为影响患者PFS的危险因素。已有研究结果显示,ECOG评分差与免疫治疗NSCLC患者预后差有关[14-17]。EPSILoN评分还对患者基线吸烟状态及LDH水平进行了评估,尽管在本研究中未观察到两者对免疫联合化疗治疗患者预后有影响,但也有不同的研究发现LDH水平及吸烟状态对免疫治疗患者预后有一定的影响[18-22]。

EPSILoN评分通过对基线ECOG评分、吸烟状态、肝脏转移情况、LDH、NLR进行综合评估,而不是专注于单一的生物标志物,可更好地识别最有可能从ICIs中受益的患者。同时EPSILoN评分表所包含的临床参数均为常规检查指标,在临床实践中易于获得。本研究结果也表明EPSILoN评分可影响免疫联合化疗治疗NSCLC患者的预后,分组越好预后越好,同时可能为免疫治疗的特异性预测标志物。

本研究为回顾性研究,仍有一定的局限性。首先,缺少相关的病理学数据,如PD-L1表达结果,无法对PD-L1等指标进行分析;其次,患者治疗线数并不统一,尽管既往治疗线数与临床预后无关,但是既往治疗可能会对免疫治疗前基线状态产生影响;同时样本量小可能导致选择偏倚,因此未来需要多中心和更大的样本量对EPSILoN评分进行进一步验证。