红细胞分布宽度（RDW）可作为肝癌的一个预后指标：Meta分析

张润锦 阳盼 林燕斯 金小岩

肝癌是肝胆外科中最常见的恶性肿瘤，在临床中遇见最多的病理类型是肝细胞肝癌和肝胆管细胞癌两大类，两种病理类型的肝癌都是大家所熟知的预后不良的肿瘤。针对同一部位不同类型的肿瘤，常规指标并不能很好的判断预后。红细胞分布宽度（RDW）主要用来描述红细胞体积的异质性。目前越来越多的研究提示该指标在肿瘤患者中的临床应用，尤其是对肿瘤的预后可能有一定的评估作用。已有相关研究提示肝癌与RDW与预后相关［1-8］，因此本研究针对RDW 在肝癌患者预后的有效性进行系统的评价。

1 资料与方法

1.1 检索策略从Pubmed、Embase、EBSCO、万方4 个数据库中检索数据。检索时间为各数据库建库至2022 年7 月31 日。英文检索主题词为“liver cancer、hepatocellular carcinoma、Hepatobiliary duct cell carcinoma、cholangiocellular carcinoma、HCC、ICC”、“red blood cell distribution、red cell distribution width、RDW”、“survival、prognosis、outcome”。中文检索词为“肝癌、肝细胞肝癌、肝胆管细胞癌”、“红细胞分布宽度”、“预后、生存分析”。并且对被纳入文章的参考文献进行检索。

1.2 纳入和排除标准纳入标准：（1）患者均确诊肝癌，包括肝细胞肝癌及肝胆管细胞肝癌；（2）在文章中可以明确提取总生存期和无瘤生存期等数据，并且有提示RDW 与总生存期的关系；（3）均为常规血细胞分析方法测量RDW。排除标准：（1）文章类型为摘要、信件、综述、病例报道及系统评价等；（2）肿瘤类型为与原发癌无关的器官转移性癌；（3）文章中无法提取RDW 与总生存期关系等关键数据。

1.3 数据提取由2 名独立的研究人员阅读并评估所有文章，如无法根据标题和摘要进行分类的分章则进行全文阅读。必要时由第3 名研究人员参与检查讨论并达成共识。对于每篇纳入的文章，收集的信息包括：第一作者，发表年份，国家、研究方法、肿瘤类型、肿瘤分期、患者数量、患者特征（年龄、性别）、治疗措施、cut-off 值、风险比（95%可信区间（CI））和随访。提取完数据后使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估每项纳入研究的质量。NOS 评分≥7 被指定为高质量研究。

1.4 数据分析本研究采用RevMan version 5.3软件（Cochrane 协作网）进行数据的分析。异质性采用Q 和I2检验。当I2＜50%或Ph＞0.10 不存在明显异质性时，采用固定效应模型合并结果；当I2＞50%或Ph＜0.10 时，异质性显著，应采用随机效应模型。如果总生存期存在明显的异质性，则通过亚组分析对异质性的来源进行探索。对于敏感性分析则采用逐一剔除的方法检验结果是否存在差异。从已发表的数据汇总并分析生存结局，高RDW 的肝癌患者HR＞1 提示预后较差，以P＜0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 检索结果和其特征第一步检索共检索到449 篇文章，经过排除重复研究、阅读标题、摘要并最终通篇全读最终纳入8 篇文章，10 项研究［1-8］，共2196 例病人。其中7 篇为英文文献，1 篇为中文文献，有2 篇文章设置了校正组的数据分析，因此在8 篇文章中共有10 项研究。筛选流程图详见图1，被纳入研究的基本特征及质量评分详见表1。

2.2 RDW的预后价值 在10 项研究中都有提示RDW 与总生存期的关系，经过提取数据后综合分析可得出RDW 的越高则提示肝癌的预后越差（HR：1.73，95% CI：1.44- 2.07，P＜0.00001，图2）。同时有2 项研究提及中位生存期、4 项研究提及无瘤生存期与RDW 的关系，结果均提示RDW 的升高会导致更短的中位生存期（HR：2.63，95%CI：1.99-3.47，P＜0.00001，图3）及无瘤生 存 期（HR：1.74，95% CI：1.18- 2.56，P＜0.00001，图4）。

表1 被纳入文章的临床特征

图1 文献筛选流程和结果

2.3 RDW 与临床病理特征对于原发肿瘤越大、侵犯范围越广、分期越晚以及存在血管侵犯的患者RDW 也会升高，而对于淋巴结转移、分化程度、肝硬化、甲胎蛋白、性别及年龄无明显相关。详见表2。

图2 RDW 与肝癌患者总生存率关系的Meta 分析森林图

图3 RDW 与肝癌患者中位生存期关系的Meta 分析森林图

图4 RDW 与肝癌患者无瘤生存期关系的Meta 分析森林图

2.4 异质性及敏感性分析在敏感性分析方面，我们注意剔除单项研究结果均可得出相同的研究结果，因此研究结果是稳定的。在异质性分析方面，在对纳入的10 项研究进行Meta 分析后虽然可以明确RDW 与预后的关系，但是分析结果也提示存在较大异质性，因此我们进行了亚组分析（表3），包括了样本量（≥200 vs ＜200）、肿瘤类型（肝细胞癌VS 肝胆管细胞癌）、Cut-off 值（≥14.5 vs ＜14.5）以及Cut-off 值确定方法（ROC 值VS 中位数VS 正常上限），结果表现异质性可能来源于Cut-off值确定方法，采用ROC 值法确定Cut-off 值的研究中异质性小（I2=1%，Ph＜0.00001）。

表2 RDW 与临床病理特征

表3 总生存期的亚组分析

3 讨 论

针对肝癌预后的影响因素已有不少研究，但大多数价格偏贵，且在单独使用时不足以同时预测两种病理类型肝癌的预后。因此多种方法联合预测肝癌预后显得尤为重要。而RDW 作为血常规项目中最常见的一个检测结果，价格相对便宜，在本次Meta 分析中提示该项指标可以作为肝癌预后的预测因子。

在纳入的8 项研究中经过分析后可以发现RDW 的升高提示肝癌患者存在较差的预后，不论是总生存期，还是中位生存期和无瘤生存期。虽然结果存在一定的异质性，经过亚组分析提示可能来源于确定RDW 的Cut-off 值的方法。临床病理特征分析提示肿瘤大小、侵犯范围、肿瘤分期及血管侵犯会影响RDW 的升高，且异质性均较低。RDW 对肝癌预后的潜在机制目前仍无明确的结论，考虑与炎症关系可能最为密切［9］。有研究表明RDW 是一种炎症反应的生物标志物，与C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α 和红细胞沉降率成正相关［10］。肝癌是由于各种病毒感染、慢性酒精中毒等引起慢性肝炎，进而发展为肝脏实体肿瘤，因此肝脏的慢性炎症所致的微环境改变被认为是肝癌癌前变化［11］，而作为炎症反应生物标志物的RDW也许可以预测肝脏肿瘤的预后。

本研究虽然有明确的纳入和排除标准、并进行了异质性、敏感性等分析，但仍有一些不足。首先，在纳入的文献中绝大多数为回顾性研究，仅一篇为前瞻性研究。其次，虽然可以明确得知RDW与肝癌预后的关系，但结果仍提示异质性较大，在进行异质性分析中得知异质性来源，但不排除有其他异质性可能。因此我们希望有更多的前瞻性的、多中心的、随机对照的研究，进而更加丰富研究成果。

综上所述，经过Meta 分析后可以得知RDW 与肝脏肿瘤的预后密切相关，随着RDW 的升高，肝癌的预后会越差。

声明：所有的分析都是基于之前发表的研究，因此不需要伦理批准和患者同意。本研究不存在利益冲突。