糖尿病性黄斑水肿的治疗新进展

钟晴雅，何恒倩，张军涛，陆勤康

糖尿病性黄斑水肿（DME）是糖尿病常见的并发症之一，也是糖尿病患者视力下降及失明的主要原因[1]。DME 的病理机制与高血糖诱导的代谢应激有关，不稳定的代谢环境会促使视网膜微血管流量异常和通透性增加，破坏血管内皮以及血-视网膜屏障的完整性，造成视网膜内液和视网膜下液积聚[2]。尽管抗血管内皮生长因子治疗已经成为DME 的一线治疗，但由于病理机制复杂，仍存在许多局限性。因此研究其发病机制，探究新治疗靶点十分重要，本文就DME 的治疗新进展作一综述。

1 DME 的治疗

1.1 代谢紊乱的控制 纠正患者代谢紊乱是治疗DME 的首要目标，强化血糖控制、降低血压及调节血脂被认为是缓解DME 进展的关键之一。1977 年英国前瞻性糖尿病研究发现强化血糖控制使糖尿病视网膜病变（DR）的进展减少了21%[3]。Hsieh 等[4]研究发现较高的空腹血糖变异性可能引起视网膜损伤，增加血管内皮生长因子（VEGF）的释放。除此之外血浆渗透压的波动可能会加重已经受损的视网膜毛细血管的渗漏程度，加快DME 的发生和发展。Bek 等[5]研究发现高收缩压和高舒张压均会增加糖尿病患者DR进展的风险，其中DME是最常见的威胁视力的并发症。Fenwick 等[6]研究发现血脂控制不佳虽不是DME 的独立危险因素，但当与血糖控制不佳相结合时，发生DME 的风险将增加。

1.2 激光光凝治疗 视网膜激光光凝术一直是DME 的标准治疗方法。美国视网膜专家协会强调黄斑激光（ML）仍然是治疗无中心凹累及的黄斑水肿的首选方法。ML 作用于视网膜色素上皮细胞，使其吸收激光能量后产生热能使组织凝固性坏死，耗氧量低的瘫痕组织取代部分耗氧量高的视网膜杆体细胞和锥体细胞，减轻视网膜的缺血缺氧状态，改善局部微循环，从而达到消除或缓解水肿的目的。然而研究发现ML后留下的激光疤痕会对视网膜造成损伤，出现原有黄斑水肿恶化、视力下降及视野缩小等并发症[7]。2017 年欧盟DME 治疗指南指出，阈下微脉冲激光（SML）是治疗黄斑水肿有效且副作用小的方法[8]。SML 是一种短促、重复的脉冲激光，它作用于视网膜色素上皮细胞，能够抑制新生血管和降低血管通透性。与传统激光治疗相比，SML 造成的热损伤较小，不产生肉眼激光斑或瘢痕，减轻对视网膜及视功能的损伤。近年来，有研究认为SML 联合抗VEGF 治疗可减少DME 患者玻璃体内注射的次数，并显著降低黄斑中心凹视网膜厚度（CMT），改善最佳矫正视力（BCVA）[9]。

1.3 玻璃体切除术 许多研究都认为玻璃体在DME 的发病机制中起主要作用。血-视网膜屏障的破坏导致细胞因子在玻璃体视网膜界面积聚，造成胶原基质不稳定，引发牵拉和黄斑水肿[10]。也有研究认为DR患者的玻璃体皮层可能是积聚促血管生成因子和细胞因子的储存库，从而引起黄斑水肿[11]。对于顽固性DME，经睫状体平坦部玻璃体切除术（PPV）已被证明是一种可行的治疗方法。当玻璃体牵引导致黄斑水肿时，PPV可减轻对黄斑的牵引力。PPV 除了使视网膜增厚减少并改善视力外，同时能增加玻璃体腔内的氧合，并可能使VEGF 减少[12]。有研究发现，对于不伴有玻璃体黄斑牵引的顽固性DME，联合内界膜剥离的PPV能改善视网膜功能[13]。目前，PPV 主要作为玻璃体黄斑牵引或抗VEGF 治疗无应答的DME 患者的治疗手段。

1.4 抗VEGF 药物治疗 持续高血糖会引起视网膜细胞缺氧，损伤视网膜血管中的内皮细胞和基底膜蛋白，并促进VEGF 形成和释放。血-视网膜屏障的破坏和VEGF增加导致的新生血管形成被认为是DR 患者视力丧失的主要原因[14]。目前玻璃体内抗VEGF 治疗是DME 的一线治疗，在我国常用抗VEGF 药物是雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普，玻璃体腔注射是抗VEGF 药物的首选给药途径，最常见的眼部并发症包括结膜下出血、眼痛、眼压升高和飞蚊症。Li 等[15]研究发现抗VEGF 药物可有效改善CMT和黄斑中心凹下脉络膜厚度，且不影响微循环，为DME 患者提供了一种安全、有效的治疗方法。

1.5 激素药物治疗 皮质类固醇能够下调VEGF的表达，同时能抑制更广泛的炎症途径[16]。此外，皮质类固醇能够阻断并修复血-视网膜屏障的损伤，并减少渗出[17]。对于抗VEGF 治疗无效的DME 患者，皮质类固醇治疗也是个有效的选择。曲安奈德、地塞米松和氟西奈德是治疗玻璃体视网膜疾病最常用的三种类固醇。类固醇一般持续时间较短，目前研发的Ozurdex（地塞米松玻璃体内植入剂）、ILUVIEN（氟轻松玻璃体内植入剂）和YUTIQ（氟轻松玻璃体内植入剂）作用持续时间更长，视力改善更久，需要额外注射的次数更少。氟轻松玻璃体内植入剂已被证实可连续、每天微剂量释放皮质类固醇长达3 年[18]。长期控制DME 的炎症和黄斑水肿可能会降低水肿复发的概率，从而减轻治疗负担。有研究发现，地塞米松玻璃体内植入剂治疗DME 较抗VEGF 治疗更有效，但安全性略低[19]。眼压升高和白内障的形成是各种类型类固醇常见的副作用。当使用类固醇治疗黄斑水肿时，必须仔细监测这些可能发生的副作用。抗VEGF 和皮质类固醇联合治疗可能会克服这两种药物的局限性，从而提高疗效。

1.6 法瑞西单抗 部分DME患者即使频繁注射抗VEGF 药物也不会产生最佳治疗效果，这可能需要寻求新的治疗靶点。有研究发现血管生成素-2（Ang-2）的上调破坏了内皮细胞的稳定性，导致液体渗漏，还使内皮细胞对VEGF 和其他促血管生成因子更敏感[20]。法瑞西单抗是一种结合VEGF-A 和Ang-2 的双特异性抗体，同时抑制新生血管生成和增加血管稳定性，改善DME 的预后。目前发表的临床试验发现，玻璃体腔注射法瑞西单抗治疗DME后CMT 较基线水平有所降低；并且耐受性良好，最常见的不良反应是结膜出血。法瑞西单抗是第一种，也是迄今为止唯一一种通过眼内注射用于治疗DME 患者的双特异性抗体，它允许约80%的DME患者连续注射间隔延长至3 ～4 个月，减轻因频繁注射而造成的治疗负担，并且对玻璃体内治疗无应答的患者可能具有特殊的治疗益处[21-22]。

2 DME 的新疗法

2.1 UBX-1325 其是一种独特的抗衰老药物，本质是抗凋亡蛋白Bcl-xL 抑制剂，被证明可以在体外选择性地消除衰老细胞，并抑制视网膜新生血管形成，从而减少动物模型中的血管渗漏，并且不会损伤健康组织[1]。目前针对DME 患者的I 期研究发现使用单一剂量的UBX-1325，在24 周内视力得到改善。其次是耐受性良好，没有发现视网膜静脉阻塞、眼内炎等其他不良反应。II 期研究结果提示经过药物单次注射后，患者视力及视网膜改善可维持18 周。相比于其他疗法，UBX-1325 可能会带来更好的视力预后，而疗效的持久性提示此药物可能是改变疾病进程及维持长久疗效的新疗法。

2.2 Risuteganib 整合素是连接细胞质膜的细胞黏附分子，通过信号通路促进细胞与细胞外分子的相互作用。Risuteganib 是一种通过玻璃体给药的整合素抑制剂，它可以靶向参与DME病理生理机制的多个整合素异源二聚体，具有改善线粒体功能，减少血管生成，降低细胞毒性的作用[23]。在I 期试验结果表明，Risuteganib 治疗后CMT 平均降低31%，部分受试者BCVA 得到改善。II 期试验提示其治疗效果不亚于按月注射贝伐单抗。目前缺乏关于Risuteganib药代动力学的研究数据，因此很难评估其作用持续时间和重复注射的最佳频率。目前的临床试验结果显示耐受性良好，未报道由于玻璃体腔内使用Risuteganib导致的严重不良事件，希望成为抗VEGF治疗的辅助治疗或难治性DME 的辅助治疗[24]。

2.3 KVD001 浆激肽释放酶参与机体炎症反应，如果过量可导致血管通透性增加、水肿和炎症。有研究发现，DME患者的玻璃体中血浆激肽释放酶水平是无糖尿病患者的11 倍[25]。目前对于血浆激肽释放酶如何参与视网膜新生血管的形成尚不清楚。KVD001 是一种血浆激肽释放酶抑制剂。I 期临床试验结果提示在单次玻璃体内给药后DME 患者平均视力与基线相比有所提高，但是没有一例患者的CMT 比基线水平增加10%以上。并且约71%的患者报告了至少1 次不良事件，包括眼部炎症和眼压升高[26-27]。II 期临床试验评估了KVD001 不同剂量的疗效，但BCVA、CMT 和糖尿病视网膜病变严重程度量表结果均无显著性差异。目前正在研究通过玻璃体内、口服和局部给药等方式来治疗DME。

2.4 细胞疗法 近年来细胞疗法在DR领域取得了重大进展。代谢异常导致血管内皮细胞、密接结合、周细胞和基底膜的改变[28]。目前大多数针对DR 的干细胞研究都集中在解决血管病变上，目的去替代病理过程中丢失的内皮细胞和周细胞。

间充质干细胞可从脂肪组织、骨髓、胎盘、外周血和脐带血中分离[29]，具有多系分化潜能、免疫调控以及组织再生功能。间充质干细胞治疗视网膜血管病变的作用机制是分泌广泛的生长因子促进细胞修复和减少细胞应激损伤[30]。有研究发现在氧诱导视网膜病变小鼠模型中，玻璃体内注射骨髓来源的间充质干细胞后能够显著抑制视网膜新生血管，增加视网膜血管密度，并且这一效果不亚于使用抗VEGF 治疗[31]。

髓样血管生成细胞虽没有显著的增殖能力，但通过旁分泌释放促血管生成因子来促进血管生成[32]。在氧诱导视网膜病变小鼠模型中，玻璃体内注射髓样血管生成细胞通过诱导视网膜内血管生成和再灌注，减少无血管区面积[33]。

内皮集落形成细胞是一种从成人外周血或脐带血中分离出来的内皮祖细胞，具有克隆增殖和自我分化潜能，不仅能够在体内外生成成熟的内皮细胞，修复受损血管组织，还可以通过旁分泌机制释放促血管生成因子或外泌体来诱导血管保护作用[34]。在氧诱导视网膜病变小鼠模型中，接受内皮集落形成细胞后能够抑制视网膜新生血管，视网膜缺血区面积明显减少[35]。

脂肪干细胞是一种从脂肪组织获取的间充质干细胞，能够分泌多种细胞因子，建立损伤修复微环境。脂肪干细胞可分化为周细胞，通过直接接触和旁分泌机制作用于视网膜内皮细胞，促进血管生成[36-37]。在氧诱导视网膜病变小鼠模型中，玻璃体腔注射人脂肪干细胞后能与视网膜微血管整合，促进血管再生，防止视网膜毛细血管脱落[36]。目前还需要进一步研究将干细胞疗法投入临床应用，为患者带来福音。

3 趋势与展望

所有临床医师的首要目标是通过控制血糖、血压及血脂等危险因素来预防DME的发生及减缓其进展。随着持续性难治性DME 患者的增加，研究新的病理机制、治疗靶点，以及研发安全性高、疗效持久的新治疗方法迫在眉睫，并投入到临床试验中。鉴于DME 的病理机制涉及多种复杂的途径，没有单一的治疗方法是足够的，需要联合应用多种治疗策略来为患者减轻负担和改善预后。希望通过预防、早期筛查以及安全有效的治疗攻克DME 所带来的公共卫生问题。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突