慢加急性肝衰竭：基于起病表现的新型临床分型特征及预后分析

武羽， 董金玲， 徐曼曼， 陈慧娜， 邹怀宾， 白丽， 陈煜

1 首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心四科， 北京 100069； 2 肝衰竭与人工肝治疗研究北京市重点实验室， 北京 100069

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基础上，由各种诱因引起的急性肝功能失代偿，可合并一个或多个肝外器官功能衰竭，短期病死率高［1］。目前东西方对于ACLF的定义和诊断标准尚未达成共识，主要差异表现在慢性肝病基础、病因及器官衰竭的类型等方面［2-3］。

亚太肝病学会（APASL）将非肝硬化慢性肝病和代偿性肝硬化纳入ACLF，认为肝脏本身衰竭是诊断的核心，肝外器官衰竭为肝衰竭的继发事件，不应纳入定义中［4］。中国《肝衰竭诊治指南（2018年版）》［1］根据不同慢性肝病基础将ACLF分为A型（在慢性非肝硬化肝病基础上发生的ACLF）、B型（在代偿期肝硬化基础上发生的ACLF）和C型（在失代偿期肝硬化基础上发生的ACLF）。但不同慢性肝病基础与ACLF预后转归并非总是一致，且该指南基于专家共识，循证医学证据不足。欧洲肝病学会-慢性肝功能衰竭联盟（EASL-CLIF）将ACLF定义为肝硬化急性失代偿基础上出现的多脏器功能衰竭（包括肝、肾、脑、凝血、呼吸、循环系统），且伴有28天高病死率的复杂临床综合征［5］。该定义未进行临床分型，根据器官衰竭的类型和数目将ACLF分为1～3级。北美终末期肝病研究联盟（NACSELD）将ACLF定义为肝硬化急性失代偿患者至少存在2种严重的肝外器官衰竭，包括休克、Ⅲ～Ⅳ级肝性脑病、肾脏替代治疗或机械通气［6］。但符合EASL或NACSELD标准时，患者病情可能十分严重，不利于ACLF的早期诊治。美国胃肠病学会（ACG）综合以上定义，提出ACLF是发生在慢性肝病伴或不伴肝硬化患者中的一种潜在可逆性疾病，在缺乏基础肝病治疗、肝脏支持治疗或肝移植的情况下，可能导致多器官衰竭和3个月内死亡。ACLF通过慢性肝病、血清总胆红素升高和INR延长来识别，肾脏、循环、呼吸或脑功能衰竭的出现支持诊断的建立［7-8］。

结合以上东西方ACLF疾病定义和临床特点，本研究根据ACLF起病时肝内、肝外器官衰竭特征，探索新型ACLF临床分型，分析不同分型患者的临床特征和适宜的预后评分系统，以制订个体化的诊治策略，合理优化医疗资源。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2015年1月—2022年10月于首都医科大学附属北京佑安医院住院治疗的ACLF患者。纳入标准：在慢性肝病基础上，各种急性诱因下发生的肝衰竭，表现为黄疸（血清胆红素≥85 mmol/L）、凝血功能障碍（INR≥1.5，排除服用抗凝药物），慢性肝病包括非肝硬化慢性肝病、代偿性肝硬化、失代偿性肝硬化。排除标准：妊娠期女性；恶性肿瘤；存在严重的肝外器官基础疾病：慢性肾衰竭、严重心脑血管疾病、严重慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭、长期服用免疫抑制剂治疗患者。

1.2 研究方法 收集ACLF患者的临床资料，包括年龄、性别、肝病基础、病因、实验室检查、并发症和受累脏器等信息，以及随访90天的预后情况。根据起病时肝内、肝外器官衰竭特征，将患者分为Ⅰ型和Ⅱ型ACLF。Ⅰ型ACLF为慢性肝病基础上的急性肝损伤，起病时受累脏器为肝脏，以黄疸和凝血功能障碍为主要表现，部分患者有Ⅰ～Ⅱ级肝性脑病。Ⅱ型ACLF为慢性肝病基础上发生肝功能急性失代偿，表现为血清胆红素升高、INR延长，1周内伴随至少1种肝外器官衰竭，包括肾、脑、呼吸系统和循环系统（器官功能衰竭的诊断依据EASL-CLIF标准）。根据患者的临床指标，计算MELD、MELD-Na和CLIF-C ACLF评分。

1.3 统计学方法 采用R软件（版本号R×64 4.0.3）对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用表示，2组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料采用M（P25～P75）表示，2组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料2组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）评估MELD评分、MELD-Na评分和CLIF-C ACLF评分对于Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者90天预后的预测价值，组间比较采用Delong检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ACLF患者一般情况 本研究共纳入582例ACLF住院患者，中位年龄为47（38～54）岁，男性483例（83.0%），其中Ⅰ型535例（91.9%），Ⅱ型47例（8.1%）。基础肝病为慢性非肝硬化153例（26.3%）、代偿性肝硬化320例（55.0%）、失代偿性肝硬化109例（18.7%）。ACLF患者的病因以乙型肝炎和酒精性肝病为主，其余包括药物性肝损伤、原发性胆汁性胆管炎和自身免疫性肝炎等，针对不同病因给予抗HBV治疗、戒酒、停用肝损伤药物、酌情应用糖皮质激素等保肝、退黄内科综合治疗，部分患者给予人工肝治疗，部分患者进行肝移植。582例ACLF患者中位MELD评分为23.0（18.6～27.5）分，中位MELD-Na评分为24.7（20.1～31.2）分，中位CLIF-C ACLF评分为41.7（36.8～46.4）。患者28天和90天存活率分别为67.5%和51.5%，病死率分别为17.4%和29.6%，肝移植率分别为15.1%和18.9%（表1）。

表1 Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者基线特征与预后比较Table 1 Baseline characteristics and prognosis of patients with type Ⅰ and type Ⅱ ACLF

2.2 Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者基线特征与预后比较Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者的性别、年龄均无统计学差异（P值均＞0.05）。两组患者的病因均以乙型肝炎、酒精性肝病为主，差异均无统计学意义（P值均＞0.05）。对于肝病基础，Ⅰ型ACLF以慢性非肝硬化肝病和代偿性肝硬化为主，Ⅱ型ACLF以代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化为主，两组患者的肝病基础差异有统计学意义（P＜0.001）。Ⅱ型ACLF患者发生上消化道出血和肝性脑病并发症的比例较Ⅰ型ACLF高，而且Ⅱ型ACLF患者的总蛋白、白蛋白、凝血酶原活动度、血红蛋白、血小板计数均低于Ⅰ型ACLF患者，总胆红素、直接胆红素、国际标准化比值、血尿素氮、血肌酐、白细胞计数、中性粒细胞比例均高于Ⅰ型ACLF患者，差异均有统计学意义（P值均＜0.05），提示Ⅱ型ACLF患者肝损伤重于Ⅰ型，疾病更为严重。Ⅰ型ACLF患者起病时不合并肝外器官衰竭，Ⅱ型ACLF起病时同时合并肾衰竭（51.1%）或脑衰竭（40.4%）的患者居多，其次为呼吸衰竭（34.0%），循环衰竭患者较少（12.8%）。Ⅱ型ACLF患者的中位MELD、MELD-Na和CLIF-C ACLF评分均高于Ⅰ型，差异均有统计学意义（P值均＜0.001）（表1）。

从预后来看，Ⅰ型ACLF患者28天和90天存活率高于Ⅱ型、病死率低于Ⅱ型、肝移植率低于Ⅱ型，差异均有统计学意义（P值均＜0.05）（表1、图1）。

图1 Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者28天和90天的累积病死率曲线Figure 1 Cumulative incidence of 28-day and 90-day death for type Ⅰ and type Ⅱ ACLF patients

2.3 不同预后评分系统对Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者90天预后的预测价值 在非肝移植患者中评估三种评分系统对Ⅰ型和Ⅱ型ACLF患者90天预后的诊断价值。在Ⅰ型ACLF患者中，MELD评分、MELD-Na评分和CLIF-C ACLF评分的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.735、0.737和0.740，两两比较差异均无统计学意义（P值分别为0.907、0.864和0.913）（表2、图2）。在Ⅱ型ACLF患者中，CLIF-C ACLF评分的AUC为0.880，显著高于MELD评分（AUC=0.560）和MELDNa评分（AUC=0.513），差异均有统计学意义（P值分别为＜0.001和0.005）；MELD和MELD-Na间的AUC差异无统计学意义（P=0.585）（表2、图3）。

图2 三种评分系统预测Ⅰ型ACLF患者90天病死率的ROC曲线Figure 2 ROC curve of three scoring systems predicting 90-day mortality in patients with type Ⅰ ACLF

图3 三种评分系统预测Ⅱ型ACLF患者90天病死率的ROC曲线Figure 3 ROC curve of three scoring systems predicting 90-day mortality in patients with type Ⅱ ACLF

2.4 MELD评分的动态变化对于Ⅰ型ACLF患者预后的影响 Ⅰ型ACLF 患者在随访时间90天内，438例（82%）未进展为肝外多脏器衰竭，97例（18%）在病程1周后进展为多脏器衰竭。本研究进一步分析了MELD评分的动态变化与两组患者预后的关系。在未进展为多脏器衰竭的Ⅰ型ACLF患者中，存活287例，死亡151例，死亡组中有63.7%的患者MELD评分升高，而存活组MELD升高比例仅10.1%，差异有统计学意义（P＜0.001）。在进展为多脏器衰竭的Ⅰ型ACLF患者中，存活7例，死亡90例，存活组与死亡组之间MELD动态变化趋势的差异无统计学意义（P=0.580）（图4）。

图4 MELD评分的动态变化对Ⅰ型ACLF患者预后的影响Figure 4 Influence of dynamic change of MELD score on prognosis of patients with type Ⅰ ACLF

3 讨论

ACLF患者病情进展迅速，短期病死率高，识别其临床特征、早期及时干预十分重要。但因东西方对ACLF的定义、诊断标准及预后评估等方面存在诸多差异，给认识和诊治ACLF带来困惑。本研究结合东西方ACLF定义和临床特征，依据ACLF起病时肝内、外器官衰竭特点，探索新型ACLF临床分型特征。

Ⅰ型ACLF患者起病时肝衰竭为首发表现，主要表现为黄疸、凝血功能障碍，不同时伴随其他脏器功能衰竭。本研究发现Ⅰ型ACLF慢性肝病基础以慢性非肝硬化肝病（28.2%）和代偿性肝硬化（56.8%）为主，28天和90天病死率分别为15.5%和27.5%，病死率相对较低。从肝病基础、器官衰竭的类型和临床指标来看，Ⅰ型ACLF更接近APASL和中国《肝衰竭诊治指南（2018年版）》中ACLF的诊断标准，更符合中国的ACLF疾病特征。

Ⅱ型ACLF强调起病时肝衰竭伴随肝外脏器衰竭同步发生（1周内）。Ⅱ型ACLF多为肝硬化基础上（95.7%）肝脏急性失代偿合并多脏器功能衰竭，仅少数患者为慢性非肝硬化肝病基础（4.3%）。Ⅱ型ACLF患者病情危重，28天和90天病死率分别为38.3%和53.2%，预后较Ⅰ型ACLF患者差（P值均＜0.001）。Mezzano等［9］学者首次使用EASL-CLIF标准，对全球30项队列研究的184 041例肝硬化急性失代偿患者进行荟萃分析，结果表明ACLF患者的28天和90天病死率分别为45%和58%。因此，从肝病基础、器官衰竭的类型和预后来看，Ⅱ型ACLF更接近于EASL-CLIF的诊断标准。

ROC曲线分析得知，对于Ⅰ型ACLF患者，基线MELD、MELD-Na和CLIF-C ACLF评分对预后的预测价值中等，三者无统计学差异（P值均＞0.05）。对于起病时合并肝外脏器衰竭的Ⅱ型ACLF患者，MELD或MELD-Na评分系统预测预后的性能较差，而CLIF-C ACLF评分的AUC为0.88，显著高于MELD和MELD-Na评分。Ⅰ型ACLF患者在起病1周后可进展为多脏器衰竭，研究进一步分析了MELD评分的动态变化与Ⅰ型ACLF患者预后的关系。结果显示，对于未进展为多脏器衰竭的Ⅰ型ACLF患者，MELD评分的动态变化趋势可反映患者的预后，死亡组中有63.7%的患者MELD评分升高，而存活组MELD升高者仅10.1%（P＜0.001）。而对于进展为多脏器衰竭的Ⅰ型ACLF患者，存活组与死亡组之间MELD评分的变化趋势差异并不显著（P=0.580）。因此，对于Ⅰ型ACLF患者，如未出现肝外器官衰竭，可观察MELD评分的变化，如患者进展至肝外器官衰竭，再结合CLIF-C ACLF评分进行评估。对于起病时合并肝外脏器衰竭的Ⅱ型ACLF患者，建议早期应用CLIF-C ACLF评分来评估患者预后，指导肝移植。

MELD-Na评分系统包括总胆红素、肌酐、国际标准化比值、血清钠和病因，兼顾了肝脏、肾脏、凝血功能及电解质的情况，可较好地评估肝硬化患者的严重程度及预后［10-11］，适合于肝衰竭的患者，但没有考虑脑、循环和呼吸等肝外器官功能和全身炎症对ACLF患者预后的重要影响，因此，对于在病程中进展至多器官衰竭的Ⅰ型ACLF患者和Ⅱ型ACLF患者，单纯应用MELD或MELD-Na评分可能会低估患者的病情。CLIF-C ACLF评分是产生于EASL-CLIF开展的一项前瞻性、多中心队列研究（CLIF Acuteon-chronic liver failure in cirrhosis，CANONIC），建立在西方肝硬化急性失代偿患者中，该评分在CLIF-C OF评分基础上，结合了年龄、白细胞，充分评估了肝、肾、脑、凝血、呼吸、循环6个系统的疾病严重程度，且白细胞可更好地反映全身炎症反应，考虑了同时具有“危重症”和“肝病”特征的患者［12］。西方国家的多项研究［13-16］证实，MELD评分系统不能真正反映ACLF的严重程度，会低估ACLF患者的90天病死率，不利于ACLF肝移植肝源分配，特别是对于病情危重的ACLF 3级患者，而CLIF-C ACLF评分优于MELD评分系统，本研究结果也证实了上述观点。

本研究结果说明Ⅰ型ACLF与Ⅱ型ACLF的肝病基础、临床特征和预后均存在差异，预后评分系统侧重不同，为新型ACLF临床分型提供了循证医学依据。但本研究尚存在一定缺陷，本研究采用单中心回顾性研究，且Ⅱ型ACLF患者样本量较少，未来还需多中心、大样本、前瞻性队列研究进行验证，进一步探讨新型ACLF分型的特征。

总之，基于起病时脏器衰竭表现的新型ACLF临床分型兼容了东西方ACLF的疾病特征，结合了临床实际，有利于临床医生制定个体化诊疗策略，判断疾病预后和肝移植紧迫性，让患者得到更科学的管理和干预，从而更高效合理利用医疗资源。

伦理学声明：本研究方案于2020年12月4日经由首都医科大学附属北京佑安医院伦理委员会审批，批号：京佑科伦字［2020］140号，所纳入患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：武羽、董金玲负责采集数据，分析数据，撰写文章，二人对本文贡献等同，为共同第一作者；徐曼曼、陈慧娜、邹怀宾、白丽参与论文修改；陈煜负责拟定写作思路，指导撰写文章并最终定稿。