Glubran胶和Onyx胶栓塞治疗颅内小型动静脉畸形的临床研究

徐敬晨,尹毅霞,黄海能,罗琨祥,李传玉,黄华东

(1. 右江民族医学院研究生学院,广西 百色 533000;2. 右江民族医学院附属医院,广西 百色 533000)

颅内小型动静脉畸形(arteriovenous malformation ,AVM)主要由供血动脉、畸形血管团及引流静脉组成,血液直接经畸形血管分流到静脉。目前研究表明小型AVM(<3 cm)的供血动脉平均压高并且异常血管脆弱,更易出血,因此对其多选择积极的治疗[1-2]。目前颅内AVM的治疗方式有显微外科手术切除、血管内治疗介入栓塞、伽马刀立体定向放射治疗以及联合治疗等[3-7],随着介入栓塞材料的发展、介入诊疗技术的提高以及对小型AVM临床认知的提升,小型AVM的治疗更倾向于个性化的完全栓塞[8]。目前临床上主要使用的液体栓塞剂有Onyx胶与Glubran胶,临床医师在进行栓塞治疗时如何选择液体栓塞剂主要依靠术者丰富的临床经验,这将使得年轻医师缺乏选择的依据。本文旨在研究Glubran胶和Onyx胶在治疗小型AVM中的运用,评价其有效性和安全性,指导临床医师合理选择液体栓塞剂。

1 资料与方法

1.1 临床资料及分组 回顾性分析2018年7月至2022年12月右江民族医学院附属医院接受血管内介入栓塞诊疗的48例小型AVM患者,所有患者均采取术前术后常规治疗,将在治疗过程中使用Onyx18胶治疗的25例患者为Onyx组,采用Glubran胶治疗的23例患者为Glubran组。其中男28例,女20例,年龄为12～57岁,平均(29.54±9.29)岁。临床表现为出血16例,头痛11例,癫痫11例,无症状10例。本研究征得本院伦理委员会批准,所有患者家属知情同意并签署知情同意书及手术同意书。

1.2 选取标准 入组标准：①经头颅CT血管成像(CTA)、头颅磁共振血管成像(MRA)或数字减影血管造影(DSA)证实为小型AVM;②仅使用液体栓塞剂治疗,并且只是用Onyx胶或Glubran胶;③畸形血管团直径<3 cm;④患者及其家属签署手术知情同意书;排除标准：①其他脑血管畸形：海绵状血管瘤、静脉畸形及毛细血管扩张症;②小型AVM使用弹簧圈及其他栓塞器械辅助治疗;③复发AVM进行治疗患者;④临床数据或失访患者;⑤合并有其他严重慢性疾病,例如心功能、肝肾功能不全;⑥患者及家属拒绝参与本研究。

1.3 血管内栓塞方法及围手术期用药 术前检查排除手术麻醉禁忌证的患者,在全身麻醉下采用Seldinger技术穿刺右侧股动脉,置入6F动脉鞘后,立即予以全身肝素化,以70 U/Kg静脉注射,手术时间每延长1 h,追加1000 U肝素,将6F的导引导管送往颅内责任血管,选用Marathon漂浮微导管(Medtronic,美国)及其配套的微导丝,经导引导管将漂浮微导管头端送置畸形血管团内或尽量靠近畸形团,经漂浮微导管手推造影选择合适的工作角度作参考图,同时排除该血管并未供应正常脑组织,并明确允许返流最大长度。

使用Onyx胶(Medtronic,美国)栓塞,首先用1 mL黄色鲁尔接头注射器注射二甲基亚砜(DMSO)冲洗漂浮微导管,在空白路图辅助下使用专用鲁尔接头注射器缓慢注射Onyx18胶,空白路图下可见Onyx18胶从Marathon漂浮微导管末端溢出,并向畸形血管团内弥散。当Onyx18胶出现返流时,立即停止注射并等待2～3 min后再次进行打胶,并重复多次上述过程,尽可能多地栓塞畸形血管团。上述整个过程维持在12 min内。如果Onyx推注过程中返流至瘘口或者进入主要引流静脉,则立即停止注射并拔除漂浮微导管,经导引导管手推造影剂确认栓塞效果。

使用Glubran(GEM,意大利)栓塞,使用Glubran胶与碘化油混合成33%浓度。用葡萄糖注射液冲洗Marathon漂浮微导管后,在空白路径图下,以1 mL注射器抽取33%浓度Glubran胶通过Marathon微导管缓慢持续注入畸形团内,使胶逐渐向前弥散,根据空白路途指引下密切关注胶在畸形团内的走行及弥散情况,直至胶不再向畸形团内弥散并出现明显的返流,立即拔除漂浮微导管,经导引导管手推造影剂确认栓塞效果。术后常规予以尼莫地平泵注预防脑血管痉挛：泵注速度为每小时15 μg/kg。体重低于70 kg或血压不稳定的患者,泵注速度为每小时7.5 μg/kg;所有患者术后持续泵注72 h。

1.4 观察指标

1.4.1 一般基线特征收集 两组患者性别、年龄、瘤体大小、Spetzler-Martin分级、术前症状、是否合并动脉瘤、术前改良Rankin量表(mRS)评分、AVM部位、AVM分型。mRS评分：完全没有症状为0分;有症状但没有明显的功能障碍为1分;轻度功能障碍为2分;中度功能障碍为3分;中重度功能障碍为4分;重度功能障碍为5分;死亡为6分。其中≤2分判断为预后佳,3～6分为预后差。Spetzler-Martin分级,见表1。

表1 AVM的Spetzler-Martin分级

1.4.2 疗效评估和随访 术后6个月及1年对患者进行电话或门诊随访,采用改良Rankin量表(mRS)评分标准评价临床预后;术后即刻复查以及术后6个月及1年分别复查DSA评估AVM完全闭塞情况,DSA完全闭塞定义为栓塞处供血动脉及畸形血管团未见造影剂填充。并发症发生情况主要包括出血、脑血管痉挛、高灌注损失及缺血情况。

2 结果

2.1 两组患者基线数据的比较 两组患者性别、年龄、瘤体大小、术前症状、Spetzler-Martin分级、是否合并动脉瘤、AVM部位、AVM分型比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。其中1例女性患者因脑实质出血入院,使用33%浓度Glubran胶栓塞,术后即刻造影发现AVM约栓塞95%,其术后随访过程中mRS评分仍为2分,DSA检查提示AVM仍存在,该患者预后及栓塞效果不理想可能与患者伴有实质出血有关,如图1。1例左枕叶动静脉畸形的13岁女孩,主诉癫痫发作入院,行全脑血管造影可见畸形血管团显影,供血动脉单一,术中使用Onyx胶栓塞难度相对较小,术后随访半年未见癫痫发作,如图2。

注：A.侧丘脑出血破入脑室;B.造影示：左颞叶内侧动静脉畸形血管团显影,左侧脉络膜前动脉供血,同时可见粗大迂曲乙状窦引流;C.栓塞后造影显示Glubran胶闭塞畸形团,畸形血管团未见显影。

注：A.左枕叶动静脉畸形血管团显影,供血动脉为左侧大脑后动脉,同时可见经左侧横窦引流;B.经Marathon漂浮微导管超选进入畸形血管团,微造影可见经左侧横窦引流;C.栓塞后造影显示Onyx胶闭塞畸形团,畸形血管团未见显影。

表2 两组患者一般情况比较

2.2 围手术期情况 两组栓塞剂平均使用量、术后即刻造影完全栓塞率、两组平均住院时间差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。术中使用Onyx18胶患者中有2例出现短暂心率减慢,术中使用阿托品治疗后观察患者心率可恢复正常,术后均未遗留肢体功能障碍及其他临床症状,并且术后即刻造影均可见畸形团完全栓塞。

表3 围手术期情况

2.3 术后随访情况 术后6个月,随访所有的患者48例,其中mRS评分0分34例,1分13例,2分1例,其中术前mRS≥1分的38例患者中有25例出现评分下降,术后症状改善率为65.79%(25/38);术后1年,随访46例患者,失访2例,其中mRS评分0分37例,1分8例,2分1例;相较半年随访情况,1年随访结果中有5例症状较前改善,术后症状改善率为77.78%(28/36);两组患者术后半年及术后1年随访完全栓塞率差异均无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 术后随访完全栓塞率分析

3 讨论

研究表明因小型AVM供血动脉平均压显著高于大型AVM供血动脉平均压,同时小型AVM血管脆弱,引流静脉小血液回流受阻,从而导致小型AVM更容易出血[1-2]。目前关于血管内介入栓塞治疗AVM的研究中表明单一供血动脉并引流静脉明确的中小型AVM应要求完全栓塞[9-10]。目前对不同液体栓塞剂治疗AVM的研究有所报道[11-12],对AVM介入完全栓塞的研究也有所报道[13],但对小型AVM追求完全栓塞时两种造影剂的疗效分析研究较少,本次研究旨在研究小型AVM使用不同液体栓塞剂疗效与安全性,评估其是否具有临床治疗差异,使用的液体栓塞剂包括包括Onyx18液体栓塞剂和33%浓度Glubran液体栓塞剂。

Onyx液体栓塞剂是一种非黏附性液体血管内栓塞材料,由次乙烯醇分子聚合物(EVOH)、二甲基亚砜(DMSO)和微粒化钽粉组成。其作用原理是当Onyx与血液或任何水溶液接触时,其溶剂DMSO可迅速挥发,而EVOH以结晶形式析出,在畸形团中从周围往中心逐渐凝固,并随推力继续向前流动,最终形成一个不透射线的海绵状固体[14]。Onyx18栓塞剂其EVOH含量为6%,黏度为18,相比较于Onyx34,其因黏度较低,具有更好的弥散效果,同时EVOH含量低,降低微导管粘管的风险,可以长时间注射,因此,目前在选择Onyx胶治疗小型AVM时更倾向于Onyx18胶。

Glubran(NBCA-MS,2-甲基苯乙烯基-α-氰基丙烯酸异丁酯)胶是由意大利公司生产的一种黏附性液体栓塞材料,其费用低,它是由经典的栓塞材料NBCA通过增加一个2-甲基苯乙烯基团而成,同NBCA相比较,其输送的微导管选择性较广,且其聚合时间由原来的15～40 s延长到60～90 s,为充分、均匀弥散栓塞畸形病灶提供了宝贵的时间窗,从而避免了以往由于栓塞用胶过早聚合导致的微导管粘连、反流及出血的风险[15]。目前在选择Glubran胶浓度的选择方面更倾向于使用33%浓度,相对于高浓度或低浓度的胶具有更易掌控以及更好的栓塞情况。

WILLINSKY R等[16]根据畸形血管团大小、供血动脉数量和类型以及引流静脉数量进行评估,从而确定是否以完全治愈为目标,在这类AVM患者中使用介入栓塞治疗有70.37%(19/27)被完全治愈。本次研究的AVM患者SM分级为1～3级,符合WILLINSKY R所提议的以完全治愈为目标,栓塞术后即刻造影显示的完全栓塞率为70.83%,这与其数据结果相似,但本研究表明术后半年随访观察完全栓塞率为81.25%,术后一年随访完全栓塞率为95.65%,随着随访时间延长,目前考虑一种可能是因为畸形团及其供血动脉被不完全栓塞后,因其血流动力学受影响,从而导致畸形团内血流混乱,出现畸形团内血栓形成从而完全栓塞AVM。另一种可能是由于侧支循环的开通进一步减少畸形团血流量从而导致AVM血栓形成。但其具体的发生机制需要深入的研究,验证其准确的机制,从而为临床选择积极介入栓塞AVM提供更加有利的证据。国内关于使用Glubran胶治疗小型AVM疗效分析中,术后即刻DSA完全栓塞率为80%,但在半年随访中出现完全栓塞的1例复发,并且3例未完全栓塞的患者仍未完全栓塞[17]。随访结果与本次研究存在差异,因上述研究并未叙述使用Glubran胶浓度以及围手术期处理措施,本研究的患者使用33%的Glubran胶,相对与高浓度或低浓度的胶具有更易掌控以及更好的栓塞情况。术后的治疗措施中会刻意的控制患者血压,维持在相关较低的水平(根据平时血压水平降低10%～20%),从而减少AVM动脉压,降低栓塞畸形团再通可能。目前有研究显示术中控制性低血压是否能够获益仍不明确[18],本次研究的AVM患者术中均为进行控制性低血压。

AVM最常见的临床症状包括出血、头痛、癫痫和局灶性神经功能损害[19]。QURESHI A M等[20]研究对栓塞术后疗效的影响因素结果,表明了脑实质出血和术前SM评分与患者预后不良相关。本次研究入组病例以出血症状最为多见,占所有治疗患者的33.33%(16/48),其中1例女性患者因脑实质出血入院,术前头颅CT证实颅内出血并破入脑室,术前mRS评分为2分,SM评分为3分,术中使用Glubran胶治疗,以33%浓度Glubran胶反复推注约1.0 mL后予以撤管,术后即刻造影发现AVM约栓塞95%,其术后随访过程中mRS评分仍为2分,DSA检查提示AVM仍存在,该患者预后及栓塞效果不理想可能与患者伴有实质出血有关。在术后6个月随访时38例患者中有25例出现mRS评分下降,术后症状改善率为65.79%(25/38),术后1年其症状改善率提升为77.78%,这表明对于临床上有症状的小型AVM在追求完全栓塞效果的同时也会带来临床症状的明显改善,并且随着时间的延长所获得症状改善的可能性越大[21]。本研究中包含年龄18岁及以下的患者3例,1例术前表现为出血,1例为癫痫,1例为无症状,3例患者均获得完全栓塞并且术后未见明显不适症状。这与RODRIGUEZ-CALIENES A等[22]对小儿SM Ⅲ级进行血管治疗观察到的结果有差距,考虑本组的这3例患者畸形团均在非功能区,并且供血动脉单一,栓塞难度相对较小有关。一项关于小儿AVM的远期疗效分析表明小血管畸形、低Spetzler-Martin分级和手术治疗与良好的预后相关[23]。

对于小型AVM介入栓塞治疗过程中发现,在注胶过程中需要有足够的耐心,根据畸形团造影结果仔细选择最合适的工作角度,在推注液体栓塞剂时要规律、缓慢、脉冲式注射,借助空白路图观察胶的弥散情况,一旦血出现返流时,因立即停止推注,等待1～3 min后再次上述过程进行推注,待畸形团铸型满意后则迅速拔出微导管,避免粘管、断管、误栓、过早栓塞引流静脉、出血等情况的出现。使用不同的栓塞剂要充分利用其特性,Onyx液体栓塞剂因其作用机制的影响出现周围较中心更早出现凝固,这样使得返流的栓塞剂形成一种类似于“瓶塞”的作用,使得后续的胶继续向畸形团弥散。

目前Glubran胶的聚合时间延长到了60～90 s,这使得其弥散过程获得更长的时间,更加容易获得良好的栓塞效果,也因其时间延长也避免粘管的发生。但因其浓度配置的选择需要有较丰富临床经验者进行选择,并且其相对Onyx胶既有快速凝固和不可控制的特点,从而为临床的使用带来一定的困难和风险[24]。Onyx液体栓塞剂中的DMSO因其毒性和对脑膜的刺激作用,术中可导致患者心率有减慢趋势,而其血管毒性,可引起炎性反应或血管痉挛,在纤细的穿支供血动脉进行治疗时需注意避免出现严重痉挛发生[25]。目前临床上使用最多的Glubran胶多为33%浓度,对不同浓度的Glubran胶疗效及其安全性的研究证实选择更低浓度的胶治疗中等流量AVM的患者并未带来更高的栓塞率,并且低浓度有更高的逸入引流静脉的风险[26]。

本次研究发现在治疗小型AVM过程中,使用Onyx18胶和33%浓度的Glubran胶在临床症状改善、并发症发生率、术后住院时长及完全栓塞率方面未见明显的差异。两者均能获得较高的完全栓塞率,并且术后完全栓塞率随着随访时间的延长而逐渐升高;并且并发症发生率较低,在随访过程中发现其临床症状逐渐改善、并发症逐渐好转。

4 结论

Glubran胶和Onyx胶是目前国内常用的液体栓塞材料,在小型AVM的介入栓塞治疗过程中这两种材料在治疗的有效性及安全性上未见明显差异,两种疗效相当。目前Onyx胶其价格相对昂贵,DMSO具有神经毒性、血管毒性及对脑膜的刺激作用。因此,对于刚开展AVM液体栓塞治疗的神经介入中心优先选择33%浓度Glubran胶。