首发未用药青少年精神分裂症患者双侧楔前叶的功能及有效连接的网络异常

姚洪超，吴俊林，李宏伟，卓丽华，黄国平，冯若涵，刘芮杉，王 露，李真林

（1. 四川大学华西医院，四川 成都 610044；2. 四川省精神卫生中心·绵阳市第三人民医院，四川 绵阳 621000 *通信作者：李真林，E-mail：HX_lizhenlin@126.com）

精神分裂症是一种由多种表征和精神症状共同组成的重性精神疾病，其病因及病理尚未完全阐明，多在青少年晚期或成年早期发病，以幻觉、妄想、情感冷漠、思维混乱等为主要临床症状，同时伴有不同程度的认知功能受损［1］。青少年精神分裂症患者发病年龄为13～18 岁，其临床症状较成人缺乏典型性，执行功能和记忆方面受损程度更严重，且具有基因易感性更高、预后及社会功能恢复不良等特点［2-4］。相关证据表明，早期大脑发育的中断可能导致青春期精神分裂症的典型症状和体征，某些活跃的因素（如脑功能和脑结构的异常）参与了精神分裂症的发生发展［5-6］。因此，对青少年精神分裂症患者的研究有助于加深对该疾病的病理生理和发展过程的理解。

根据精神分裂症神经发育假说和脑功能失连接假说，推测青少年精神分裂症患者可能存在楔前叶相关脑网络连接异常的情况［7-10］。楔前叶是默认网络（default-mode network，DMN）的重要组成部分，可能与自发认知、自我意识的维持、对情绪的处理和情景记忆密切相关［11-12］。部分研究表明，精神分裂症患者DMN 的某些脑区存在功能连接（functional connectivity，FC）、镜像同伦功能连接异常［13-15］。楔前叶是信息传递的关键点，参与了操纵心理图像和来自视觉空间意象研究的内在引导注意力的过程，在调节自我意识方面起着至关重要的作用［12］。而关于青少年精神分裂症患者静息状态双侧楔前叶与其他脑区是否存在功能及有效连接的异常，鲜有研究报道。因此，本研究目的是利用FC及格兰杰因果分析（Granger causality analysis，GCA）探索首发未用药青少年精神分类症患者双侧楔前叶与其他脑功能区是否存在网络异常，为青少年精神分裂症的病因和发病机制研究提供一定的影像学参考。

1 对象与方法

1.1 对象

收集2020 年9 月-2022 年9 月在四川省精神卫生中心·绵阳市第三人民医院就诊的首发青少年精神分裂症患者为研究对象。分别由两名具有11 年和16 年工作经验的精神科医生根据美国《精神障碍诊断与统计手册（第5 版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）的标准，共同诊断首发青少年精神分裂症患者，如有分歧，请上级医师讨论并确定最终诊断。入组标准：①年龄12～18岁；②本人及一级亲属均为汉族；③右利手；④符合DSM-5 临床结构式访谈中文版关于精神分裂症的诊断标准；⑤从未接受过精神疾病相关治疗；⑥无酗酒或药物滥用史。排除标准：①存在脑外伤、脑肿瘤及脑血管性疾病者；②存在阿尔茨海默病、癫痫等疾病者；③有幽闭恐惧症或身体内有金属植入物者。

同期通过宣传等多种方式招募年龄和受教育程度与患者组相匹配的健康对照组，入组标准：①年龄12～18 岁；②本人及一级亲属均为汉族；③均为右利手；④为尽量减少环境的影响，从患者同班级或同学校中纳入；⑤无酗酒或药物滥用史。排除标准：①无精神疾病及精神类药物服用史；②存在脑外伤、脑肿瘤及脑血管性疾病者；③存在阿尔茨海默病、癫痫等疾病者；④有幽闭恐惧症或身体内有金属植入物者。本研究经四川省精神卫生中心·绵阳市第三人民医院医学伦理委员会审批通过，审批号：2019 年审（20）号。所有被试及法定监护人对实验目的及流程均充分了解，并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 静息态fMRI扫描

全脑fMRI 扫描采用Siemens Magnetom Skyra 3.0T超导型磁共振扫描仪，采用20通道相控阵头线圈。扫描前，告知被试在扫描过程中保持静息状态，尽量放松、安静闭目，避免思考或入睡。用泡沫垫垫住被试头部，以减少头部运动。首先，由一名影像医师根据受试者的常规扫描序列（如T1WI、T2WI、T2WI-Flai）进行诊断，排除颅脑器质性病变；其次，对确定脑部无异常者采用梯度回波回声平面成像序列进行静息态BOLD-fMRI 功能像扫描，扫描参数如下：重复时间（repetition time，TR）为2 000 ms，回波时间（echo time，TE）为30 ms，矩阵（matri）为64×64，翻转角（flip angle，FA）为90°，视野（field of view，FOV）为240 mm×240 mm，层数（slice）为35，层间距为0.2 mm，层厚（slice thickness）为4 mm，时间点255，扫描时长约为8 min。

1.2.2 静息态fMRI数据预处理

所有静息态fMRI 图像数据的预处理分析在静息态fMRI数据处理助手（DPARSF 4.2，高级版）中进行［16］，主要包括以下步骤：①去除前10 个时间点的数据，仅对剩下的245 个时间点数据进行处理和分析，以消除扫描时磁场的不稳定性以及被试对环境的不适应；②进行头动校正，剔除头动参数＞2 mm、转动参数＞2°的数据；③将校正后的数据配准到3 mm×3 mm×3 mm 蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）标准空间，以便进行受试者间分析；④采用6 mm×6 mm×6 mm 全宽半最大高斯核进行空间平滑，提高信噪比（SNR）质量；⑤采用更高层次的Friston-24 模型对头部运动数据进行回归；⑥采用线性回归去除来自脑脊液、白质、全脑平均信号的干扰影响，进一步减少混杂因素的影响；⑦为了更好地降低高频生理噪声和低频漂移，使用带通滤波器（0.01～0.08 Hz）进行处理。

1.2.3 种子的选择及功能连接分析

应用双侧楔前叶Peak 点（MNI 坐标：x=-2，y=-51，z=27），并以该点直径约10 mm 为感兴趣区域（region of interest，ROI），进行功能连接分析［10］，具体如下：①针对每个个体，计算每个ROI的平均时间序列信号，并依次计算每个ROI 与全脑其他体素的时间序列 Pearson 相关系数，作为功能连接值，以度量全脑其他体素与ROI 的连接强度；②为改善全脑功能连接值的分布正态性，将获得的全脑功能连接值进行Fisher-z转换，获得功能连接Z值图，从而得到每个被试的双侧楔前叶与全脑的功能连接图。

1.2.4 格兰杰因果关系分析

格兰杰因果关系分析基于Geweke 的反馈模型，主要分析ROI 与全脑其他体素之间的因果关系，即有效连接（effective connectivity，EC）。选择RESTGCA 工具包中的符号路径系数算法获得GCA 图。ROI 的平均时间序列被定义为ROI 时间序列X，而时间序列Y 表示全脑每个体素的时间序列。X 对Y的线性直接效应（由x 到y 的单向因果关系）和Y 对X 的线性直接效应（由y 到x 的单向因果关系）在整个大脑中逐个体素进行评估，最终得到每个被试双侧楔前叶到全脑的GCA 图和全脑到双侧楔前叶的GCA图［17］。

1.2.5 一般人口学资料收集

采用自制问卷收集两组被试的基本资料，包括性别、受教育年限、年龄、病程、利手情况。

1.2.6 临床症状评估工具

由同一名具有10年工作经验的精神科医生进行临床症状评定。采用阳性和阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）［18］和精神症状评定量表（Psychotic Symptom Rating Scales，PSYRAT）［19］评定患者的临床症状。PANSS 共30 个条目，包括阳性症状（7 个条目）、阴性症状（7 个条目）和一般精神病理（16 个条目）3 个分量表，采用1～7 分7 级评分，总评分为各分量表评分之和，评分越高表明病情越严重。PSYRAT 由17 个条目组成，采用0～4 分5 级评分，包含幻听和妄想2 个分量表，各分量表评分越高表明幻听和妄想症状越严重［20］。

1.3 统计方法

使用SPSS 23.0 进行统计分析，计量资料比较采用独立样本t检验，计数资料组间比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。采用SPM12 双样本t检验比较两组功能连接及有效连接的差异，体素水平P＜0.001，簇水平P＜0.05 认为差异有统计学意义，并进行多重比较。采用Pearson 相关分析考查青少年精神分裂症患者脑异常连接与临床特征之间的相关性。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 一般人口学资料和临床特征

在青少年精神分裂症患者组中，2 例因头部过度运动（发生绝对位移，平移或旋转＞2.0 mm）而剔除。最终纳入青少年精神分裂症患者和健康对照组各21 名。两组年龄（χ2=-0.503，P=0.618）、性别（χ2=0.099，P=0.753）、受教育年限（χ2=-0.713，P=0.480）差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

表1 一般人口学资料和临床特征Table 1 Demographic and clinical characteristics of all participants

2.2 青少年精神分裂症患者双侧楔前叶与左侧颞中回的功能连接

独立样本t检验结果显示，青少年精神分裂症患者组双侧楔前叶与左侧颞中回的功能连接高于健康对照组（体素水平P＜0.001，FWE 校正，簇水平P＜0.05）。见图1。

图1 青少年精神分裂症患者组和健康对照组双侧楔前叶与左侧颞中回功能连接比较Figure 1 Comparison of functional connectivity of bilateral precuneus and left middle temporal gyrus between two groups

2.3 青少年精神分裂症患者双侧楔前叶有效连接异常脑区

与健康对照组比较，青少年精神分裂症患者组表现出从种子区到左侧额中回的有效连接减弱。从全脑与种子区的有效连接进行分析，两组全脑与种子区的有效连接差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见图2。

图2 双侧楔前叶与左侧额中回之间的有效连接Figure 2 Effective connectivity of bilateral precuneus and left middle frontal gyrus

2.4 相关分析

将减低的有效连接转换成定量值，青少年精神分裂症患者组从双侧楔前叶到左侧额中回有效连接减低与PANSS 总评分呈正相关（r=0.450，P＜0.05），而青少年精神分裂症患者组双侧楔前叶与左侧颞中回的功能连接、双侧楔前叶与左侧额中回之间的有效连接与PSYRAT 评分的相关性均无统计学意义（P均＞0.05）。见表2。

表2 青少年精神分裂症患者组功能连接与有效连接差异与临床特征评分的相关性Table 2 Correlation between differences in functional and effective connectivity and scores of clinical features among patients with adolescent-onset schizophrenia

3 讨 论

本研究结合FC 和GCA 方法，探讨青少年精神分裂症患者的功能连接和有效连接的异常。选择双侧楔前叶作为“种子”，进行FC 和EC 分析。结果显示，双侧楔前叶和部分脑区之间的FC 增加，EC 减少。此外，这些异常的连接部分与PANSS 总评分呈正相关。FC 和GCA 值异常可能与某些脑区神经元活动强度的异常变化和脑功能相互作用的异常变化有关。

本研究显示，青少年精神分裂症患者组双侧楔前叶与左侧颞中回的功能连接高于健康对照组，与既往关于精神分裂症患者左侧颞中回脑功能连接增强的研究结果基本一致［21］。颞叶，特别是左侧颞中回的异常变化在精神分裂症的发生发展中起着重要作用，在语言加工、听觉感知和演绎推理等认知领域方面都至关重要［22-23］。关于精神分裂症患者的横向研究显示，首发和慢性精神分裂症患者的颞叶体积减小，特别是左侧颞中回，其体积的异常减小先于精神症状的出现［24-25］。此外，左侧颞中回体积减小可能是精神分裂症特有的，而后颞下回灰质体积减小可能与情感性精神病以及精神分裂症的发生发展有关［26］。此外，Cui 等［27］研究显示，幻觉的严重程度与左侧颞中回厚度之间存在明显负相关。综上所述，左侧颞中回可能参与了精神分裂症言语性幻听的发病机制［28-29］。因此，左侧颞中回的异常改变可能是精神分裂症的潜在的内表型。

以双侧楔前叶作为“种子”，在种子点和其他脑区之间进行因果关系分析。与健康对照组相比，青少年精神分裂症患者表现出从种子区到左侧额中回的有效连接减弱，并与PANSS 总评分呈正相关。额中回的功能机制尚不完全清楚，但已知它与人的感知有关，并与更高级的行为活动、工作记忆和认知功能密切相关，而精神分裂症患者的行为活动、工作记忆和认知功能明显受损［30-31］。目前，Lyu等［32］研究显示，在青少年精神分裂症患者中，从左侧颞上回到右侧额上回的因果连通性减弱，揭示了前额叶传入神经的突触后效能降低。Sommer 等［33］研究显示，存在慢性幻觉的精神分裂症患者额下回和左侧颞上回之间的连通性降低，这可能导致DMN内广泛的沟通障碍，间接解释了额叶的因果连通性减弱强度与PANSS 总评分存在相关性。然而，Hoffman等［34］研究旨在评估不同阶段幻听局部脑区执行过程中的系列变化，结果表明，患者左额下回与右颞叶的因果连通性增加，这些脑区异常改变致使患者在语音处理方面可能产生幻听。虽然精神分裂症患者这两个区域之间异常连接的方向性尚不确定，但从信息传递的角度分析，精神分裂症患者的病因可能与DMN 网络整合和分离的正常过程中断有关［35-36］。

综上所述，首发青少年精神分裂症患者静息态下双侧楔前叶功能连接及有效连接网络模式可能存在异常，其中双侧楔前叶与左侧额中回的有效连接减弱可能与患者精神症状相关。本研究局限性：①本研究样本量偏小，未来需更多的纵向研究，涉及更大的样本和更多的亚组，以探索特定脑区定向或非定向功能连接的改变；②受潜在伪方向性限制的GCA是一种探索性的方法，可能导致位移失真，从而导致假因果关系。动态因果模型可能是一种很有前途的分析方法，它可以在神经元水平上量化有效连接的变化。