基于伏邪理论探讨糖尿病肾病分期治疗

王婉懿 王悦芬 谢晋 于宗业 李一民

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)在我国糖尿病人群中发病率为20%～40%,是糖尿病的主要并发症和死亡原因,以蛋白尿和水肿为主要表现[1]。目前DN已超越肾小球肾炎,成为我国终末期肾病的主要病因[2-3]。DN属于中医学“消渴”“水肿”“尿浊”“虚劳”等范畴,现代医家多认为本病病机为本虚标实,糖尿病迁延日久,耗气伤阴,五脏受损,兼夹痰、热、郁、瘀等致病[4]。吴又可在《瘟疫论》中首次提出“伏邪”概念,将潜伏于人体的杂气、疠气称为“伏邪”。当代许多研究者也认为DN与伏邪有关[5-7]。高糖环境下,晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)沉积于肾脏,引起细胞外基质的沉积,肾小球系膜基质增生,肾小球基底膜增厚,形成K-W结节,最终导致肾小球硬化。AGEs在肾组织的沉积、细胞外基质的沉积过程与伏邪在肾络的累积过程性质相似,足细胞、肾小球基底膜和毛细血管内皮细胞是膜原发挥作用的物质基础。AGEs是DN发病的重要病理环节,在此基础上形成的伏邪在不同分期病理特点也随之产生变化,故本文基于伏邪理论探讨糖尿病肾病的分期治疗,以期为中医药防治糖尿病肾病开拓新的思路和方法。

1 伏邪理论对DN病机的阐释

伏邪理论源于《黄帝内经》,由明代吴又可在《瘟疫论》中首次提出,以“伏邪”概括此概念:“先伏而后行者,所谓温疫之邪,伏于膜原……此时但可疏利,使伏邪易出。”邪气侵袭机体,正气不足无力抗邪,邪气得以藏伏于膜原,复感外邪而发病。正气亏虚是DN发病的前提条件,热、风、痰、湿、瘀是邪气伏藏的物质基础,膜原是伏邪潜藏及损伤的主要部位。肾虚为消渴发展至消渴肾病的基础,消渴日久,肾精亏虚,气虚及阳,日久及脾,脾肾阳虚,脾失健运,肾失固摄,水谷精微运化失常,精微下注形成尿浊;日久阳损及阴,脾、肾、肝三脏俱损,阴阳两虚,肾气衰微,开阖不利,水液停聚出现水肿;肾失封藏,气化不利,升降失司,清阳不升,浊阴难降,发为关格。

机体长期处于高血糖状态,AGEs在体内不断蓄积,与其特异性受体(receptors for advanced glycation end products,RAGE)结合,激活细胞内蛋白激酶C、多元醇等信号通路,引起肾组织的炎症反应、氧化应激,导致肾组织损伤[8]。AGEs-RAGE轴的激活使得肾小球基底膜增厚、细胞外基质增加、肾小球纤维化,此过程与中医伏邪致病机制相似。肾小球滤过膜是物质滤过的分子和电荷屏障,由足细胞、肾小球基底膜和毛细血管内皮细胞组成,将进入肾小球入球小动脉的血液滤过成原尿,血液相对属里,尿液相对属外,因此肾小球滤过膜是三焦膜原发挥作用的物质基础。伏邪长期伏藏于膜原,损伤肾络,在DN不同分期有不同的表现形式:形成期以气阴两虚,热邪内伏为主;进展期以脾肾阳虚,风邪内伏为主;终末期以阴阳两虚,浊毒内蕴为主[9]。见图1。

图1 基于伏邪理论探讨DN分期示意图

2 基于伏邪的DN各期病机特征分析

2.1 气阴两虚、热邪内伏是DN形成期的病机特征

《黄帝内经》曰“此人必数食甘美而多肥也,肥者令人内热,甘者令人中满,故其气上溢,转为消渴”“有所劳倦,形气衰少,谷气不盛,上焦不行,下脘不通,胃气热,热气熏胸中,故内热”,故饮食不节是伏热的重要来源。“二阳者,足阳明胃也,胃中热盛,津液枯涸,水谷即消,谓之曰消”,说明阳明热盛津涸与消渴病有密切关系。DN由糖尿病阴虚燥热的基本病机日久迁延而来,早期即有明显的乏力、口渴等气阴两虚的症状,可见热虽伏而不显,却可暗耗气阴,形成而气阴两虚的病理状态。在DN证候学研究中,气阴两虚亦为疾病形成期阶段最为常见的证候表现[10]。

王耀献教授认为“伏热”在DN发病中有重要作用,提出“伏热致癥”为DN的核心病机[11]。伏热胃肠,上以煎熬肺阴而见多渴多饮,煎灼胃阴从而易饥多食;日久下及于肾,热伏肾络,食气伤阴,肾失固摄,水谷精微下泄,故小便浑浊,见微量白蛋白尿。可见气阴两虚是DN形成期的主要病机,热邪内伏是始动因素。DN形成期伏热为始动病因,而炎症反应、氧化应激是“热”的物质基础之一[12]。AGEs-RAGE轴可增强肾组织内炎症及氧化应激,可通过激活关键促炎作用的核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)信号通路,增强糖尿病肾脏中各种炎性细胞因子、趋化因子和粘附分子的表达和产生[13]。AGEs以RAGE依赖的方式通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase,NOX)促进氧化应激,介导细胞内活性氧的产生[14]。

2.2 脾肾阳虚,风邪内伏是DN进展期的病机特征

《黄帝内经》:“怒则气上逆,胸中蓄积,血气逆留,髋皮充肌,血脉不行,转而为热,热则消肌肤,故为消瘅。”肝为刚脏,将军之官,主疏泄,体阴而用阳,以血为本,以气为用,肝肾共寄相火,情志失常,肝失条达,可引起肝脏气阴两虚,阴虚则生风。进展期为临床白蛋白尿快速进展期,DN日久迁延,穷必及于脾肾。脾为后天之本,气血生化之源,精微物质由脾化生,由肾收藏,脾不升清,肾不藏精,瘀浊内停,膏脂下流,精微外泄日久则脾气不足,肾气更虚。脾肾阳虚,元阳不足,命门火衰,故将军怒而争之,肝升发亢动而生内风。《临证指南医案·卷五·风》“风能流动鼓荡”,内生伏风与水湿风邪相挟为患,则见眼睑及下肢水肿,尿中出现大量泡沫。日久风邪深伏于肾络,与湿热、痰浊、血瘀等相互胶结,肾络不和,风性开泄,水湿精微下泄。

赵进喜教授提出DN“肾络伏风”病机学说,认为在络脉“微型癥瘕”形成的过程中,“风邪”为重要的致病因素,大量白蛋白尿的产生也和伏风相关[15]。肾络亏虚,风邪乘虚侵袭人体,伏于肾之络脉。另一方面,消渴病日久,热蕴成毒,热盛可生风;肝肾气阴两虚,阴虚可生风;久病入络,肾络“微型癥瘕”形成,络脉不通,失于气血的濡养,血虚也可生风。以上诸多因素均可导致风邪内扰,伏于肾络,形成“肾络伏风”。风性疏泄,与肾主藏相克,肾络风邪内动,导致肾不主藏,精微物质外泄,引起大量蛋白尿,尿中出现大量泡沫。研究发现,“络风内动”病机理论的物质基础是炎症反应,南赫等[16]研究显示,使用祛风通络药物可通过调节磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)信号通路,保护肾组织免受免疫炎性损伤,从而降低尿蛋白,改善肾功能。陈宇等[17]用从风论治法代表方药益气搜风颗粒可通过高糖诱导人肾小球系膜细胞下调白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β1含量和mRNA的表达水平,改善炎症反应。

2.3 阴阳两虚,浊毒内伏是DN终末期的病机特征

DN终末期久延病重,气阴亏耗,气虚及阳,阳损及阴,最终脾、肾、肝三脏皆损,导致阴阳两虚;病至终末期,甚至真元耗伤,肾阳衰微。此期虽本虚为甚,但标实之证亦不可忽视。浊毒阻滞气机,肾失气化,脾失健运,无力运化水液,水湿停聚,气机停滞郁而化热,火热燔灼,煎熬津液,炼液为痰,炼血为瘀,痰、湿、热、瘀病理产物相互攀援,胶结为浊;脾不散精,升清降浊失司,导致水谷不能运化精微反壅滞相干而变生浊邪,闭阻肾络,浊毒久伏入络,阻滞血络,脉络不通,“肾络癥瘕”形成。“热、湿、痰、瘀”相互搏结,既可使已有之癥瘕难于消散,又可酿生新的癥瘕,如此恶性循环,病情渐进加重[18]。肾阳衰败,水湿泛滥,浊毒内停,重则上下格拒。浊毒犯胃,胃气上逆,则恶心呕吐、食欲不振;水饮凌心射肺,则心悸气短、胸闷喘憋不能平卧;溺毒入脑,则神志恍惚、意识不清,甚则昏迷不醒;肾元衰败,浊邪壅塞三焦,肾关闭塞,则少尿或无尿并见呕恶,以致关格。

国医大师吕仁和提出“肾络微型癥瘕”病机学说,认为DN及其并发症的发生实质上是消渴病久治不愈,久病入络,伤阴耗气,痰郁热瘀互相胶结于络脉,形成微型癥瘕,由聚渐成积的过程[19]。气血津液代谢失常,内生水湿、痰浊、郁热、瘀血等病理产物,诸邪夹杂为患,瘀血兼夹痰、湿、热邪互结化为浊毒,损伤肾络,成为DN终末期关键的病理环节。其中由于DN日久,久病入络,毒浊之邪为其中最关键的病理因素。终末期糖脂代谢紊乱进一步加重,以AGEs为主的中大分子毒素及蛋白结合毒素分子质量≥500,难以被常规血液透析清除,是影响系统最多、证据最强的尿毒症毒素[20]。随着DN终末期肾衰竭的进行性加重,蛋白结合毒素在体内不断蓄积,化为毒浊,伏于肾络,引起炎症反应,加速肾功能的恶化,最终引起代谢紊乱及多系统功能失调。

3 基于伏邪理论的DN各期核心治法及常用方药

3.1 形成期治以益气养阴,透热外达

DN形成期气阴两虚,热邪伏藏于半表半里之三焦膜原,日久与水湿相胶结,单用清热之法难以祛除伏热,须益气养阴之品,配合分消之法祛除伏邪。叶天士《温热论》谓:“再论气病有不传血分,而邪留三焦,犹之伤寒中少阳病也。彼则和解表里之半,此则分消上下之势。”热与水湿之邪胶结难解,单纯清热祛湿之法,如用黄柏、秦皮等苦寒之品,反伤及正气,有时却收效甚微。惟用分消走泄之法,宣畅三焦气机,使湿热从上中下三部分消除。齐振强等[21]以辛温宣透、芳香化湿之品开上,如藿香、杏仁、桔梗、苏叶等;以芳香走窜之品畅中,如半夏、厚朴、砂仁、白蔻仁等;以淡渗利湿之品导下,如茯苓、猪苓、滑石、通草等;参以益气、养阴、温阳之法,以求湿热去而正不伤,扶正而不助湿热,共同治疗慢性肾脏病湿热证。刘光珍教授用分消走泄法治疗慢性肾脏病,上焦以提壶揭盖,疏风宣肺,方用桑杏汤、杏苏饮;中焦以辛开苦降,宣通气机,方用藿香正气散、温胆汤;下焦以淡渗利湿,清利为主,方用八正散、龙胆泻肝汤,共同通利三焦,同时配伍健运中州、消食和胃、行气导滞之品,使湿热之气分道而消[22]。

笔者导师常用自拟薏米方治疗DN形成期患者,以叶天士分消走泄之法,湿热分治,使伏热由上下分消而出。该方以薏米、茯苓皮为君,甘淡、利水渗湿,使湿热从小便而出;厚朴、半夏运脾除湿,牡丹皮、炒栀子、茵陈、白花蛇舌草清利湿热、泻火凉血,杏仁苦辛、开宣上焦肺气,生地、黄芪、山药、女贞子益气养阴益肾;石膏、通草、竹叶甘寒淡渗,增强薏米和茯苓皮清热利湿之力。全方益气养阴,清热利湿泄浊,使湿热邪气从三焦分消而去。

3.2 进展期治以健脾益肾,搜风剔络

DN进展期脾肾两虚,伏风与湿热、浊毒、血瘀胶结于肾络,在肾络癥瘕形成过程中起重要作用,湿性黏腻重浊,蛋白难除,肾病缠绵难愈。叶天士《临证指南医案》:“谓疟邪经月不解,势必邪结血中,有癥瘕疟母之累瘁,制方鳖甲煎丸,方中大意取用虫蚁有四,意谓飞者升、走者降、灵动迅速、追拔沉混气血之邪。”肾络癥瘕非一日可形成,非一般攻补之法可治疗,只考虑攻邪,徒伤正气,反使病邪日渐痼结,邪伏日深,唯血肉有情之虫蚁药方可搜剔达络,直达病灶祛除病邪。吴鞠通曾谓之曰:“食血之中,飞者,走络入血分,可谓无微不入,无坚不破。”故应多加入全蝎、水蛭、虻虫、乌梢蛇等虫蚁药以破血化瘀,通经破癥。虫蚁药物药力专一,能迅速袪邪而不伤正气,用药时需注意轻重缓急,权衡利弊,中病即止。

李雅纯等[23]和郭帅等[24]发现化瘀通络中药(丹参、川芎、地龙、水蛭、全蝎)能够减轻糖尿病肾病大鼠肾组织病理损伤,改善肾纤维化,其机制可能与抑制AMP依赖的蛋白激酶/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4和转化生长因子-β/细胞外调节蛋白激酶信号通路相关。汪勤等[25]用益气通络方(水蛭、地龙、桂枝、黄芪、麦冬、生地等)干预链脲佐菌素糖尿病大鼠,发现大鼠糖化血清蛋白及血清AGEs明显降低。韩静等[26]研究发现,活血解毒方可下调糖尿病大鼠坐骨神经内AGEs、RAGE、NF-κB表达水平,抑制炎症反应。

风证当以风药愈,王悦芬等[27]常用地龙、水蛭、刘寄奴、鬼箭羽、穿山龙等风药以破血逐瘀、活血通络,创立补肾活血方,可促进DN大鼠AGEs从尿液排泄,减少AGEs在肾脏组织的蓄积,下调氧化应激水平,对DN有防治作用。

3.3 终末期治以阴阳双补,泄浊消癥

DN终末期阴阳俱亏,痰、湿、热、瘀化生为浊毒阻滞三焦,治以袪邪泄浊,畅达三焦,透达膜原。基于三焦气化理论,以通调三焦气机为原则,以宣上、畅中、渗下为主要治法,以益肾泄浊为主,同时调畅气机,清浊得分。

笔者导师治疗终末期DN常用人参、熟地、菟丝子、杜仲、鹿角胶、鳖甲胶等阴阳双补之品;宣清上焦常用芳香轻化,宣发肺气之品,如桑白皮、白芥子、紫苏等,又恐芳香辛燥,故佐以生地黄、山药、山萸肉、枸杞子、女贞子、五味子等顾护阴液,滋少阴而壮肾水;畅达中焦以黄芪、大黄升清降浊,枢转中焦;渗利下焦以茯苓、猪苓、泽泻、薏苡仁等淡渗之品,使湿浊可由下焦得出。终末期DN痰湿黏滞秽浊,阻滞三焦气机,使肾络癥瘕更难以祛除,故伍以破血逐瘀通络之丹参、当归、刘寄奴、鬼箭羽、川芎等。上述滋阴、益气、补肾、活血等中药被证明在AGEs-RAGE轴具有不同靶点阻断作用[28]。在此基础上创立的保肾方(黄芪、熟地黄、丹参、菟丝子、刘寄奴、鬼箭羽、水蛭)阴阳并补、泄浊通络,可降低DN患者的24小时尿蛋白、血清肌酐和血尿素氮,同时该方在体内外实验中被证明显著降低了活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平,减轻氧化应激损伤,并抑制B淋巴细胞瘤-2家族相关的足细胞凋亡,可通过抑制ROS介导的PI3K/Akt信号通路及NOX4/ROS/p38信号通路,保护足细胞[29-30]。

4 小结

DN的各期病机是动态演变的,伏邪贯穿于DN发生发展过程,在不同分期有不同的病机特点。DN病程可根据临床表现分为形成期、进展期和终末期,形成期以气阴两虚、热邪内伏为主,治以益气养阴、透热外达;进展期脾肾阳虚,风邪内伏,治以健脾益肾、搜风通络;终末期阴阳两虚、瘀血内伏,治以阴阳双补、泄浊消癥。DN治疗上应注重分期论治,总以扶正祛邪为纲。本文结合各家效方经验和相关中药药理研究,为从伏邪理论分期治疗DN提供一定的客观依据,以期更好地指导临床辨证施治。