基于“蓄毒致毒”探讨痛风性关节炎的态靶治毒思路

何宪顺 田佳庆 何晓铭 何敏聪 魏腾飞 韦雨柔 詹芝玮 林天烨 魏秋实

痛风性关节炎(Gout Arthritis,GA)是与高尿酸血症密切相关的一种反复炎症性疾病。随着生活水平的提高,GA的患病率呈逐年上升趋势,需引起重视[1]。GA属中医“痹症”“历节”范畴,历代医家对其病因总结为先天禀赋不足、饮食不节、脏腑虚损、脾运失司、湿热内生、久蕴不解、发为浊毒,攻注于关节而作痛[2]。《中藏经·论痈疽疮肿第四十一》曾言“夫痈疽疮肿之所作也,皆五脏六腑蓄毒不流则生矣,非独因荣卫壅塞而发者也”,首次提出蓄毒致病观点。团队专家融合古今医家观点,结合临床实践经验,认为GA发病为湿、热相搏成毒,引动风扰,三邪交织体内,蓄而成毒发病。GA急性期因湿热搏结,热极成毒,阳动生风,风循经流窜,攻注骨节而遍身作痛,此阶段表现为毒损骨络,痛如虎噬;缓解期为风湿盘踞骨节脉络,久留不去,痹阻气血,聚而成毒,当再次与热搏结,便可发病。此阶段表现为毒伏筋脉,遇诱再发。中医学角度总结为GA发病历经“蓄毒而发,毒损骨络——湿滞难去,毒伏骨脉”演变过程。

近年研究证实GA的发病机制与炎症微环境失衡密切相关,包括了炎性体激活、肠道菌群失调,其中肠菌失调能加重炎症反应和减少尿酸的分解、排泄[3-5]。因此在诊治中提高对GA炎症微环境失衡的靶向性和精准度,以期减低发病率和复发率。团队基于GA蓄毒致病观点,结合仝小林院士的态靶辨治思维,构建了GA的态靶辨治体系,对GA辨以“解毒—化毒”的分期治毒思路,从而提高中医药对GA治疗的靶向性和精准度,为治疗GA提供理论依据及方法。

1 毒邪在痛风性关节炎的理论溯源与悟萃

1.1 湿热风三邪交织,蓄而成毒

“毒”一词源于在《辞源》,解释为“恶也、害也、痛也,及物之能害人者,皆曰毒”;其为医所用肇始于《内经》,以示病害之意,后世渐拓其义至涵盖病因病机、病名病证、病理因素、药性治法等,尤以示病性之骤烈重笃;《华氏中藏经》中首见“毒邪”之名,首次提出“蓄毒致病”理论学说;到《金匮要略心典》所曰“毒,邪气蕴结不解之谓”。中医认为毒为邪之渐,当病邪亢盛到一定程度,引起机体阴阳失衡,则称之为“毒”。

对GA而言,先后天失调均可导致脏腑功能紊乱,津液运化失司,湿困于内,聚而成毒,成为GA发病的成毒之源,为疾病“蓄毒”初段。《素问·生气通天论篇》曾记载“膏粱之变,足生大丁”,喻嘉言《寓意草》曰“醇酒厚味之热毒也,郁怒横决之火毒也”。后天嗜食膏粱厚味、酒酪之属,易在初期助湿生痰化热;另一方面,GA毒的生成与先天禀赋不足,脾胃、肝、肾脏功能失调密切相关。脾胃亏虚,运化失司,水反为湿,谷反为滞,湿滞久则化为毒,而且脾亦不能分解运化已成之毒;肝主疏泄,若肝失调达,气郁而不畅,则毒滞不去,毒一旦产生,则积毒入内,形成复杂的病证,恶性循环;“肾者,胃之关也,关门不利,故聚水而从其类也”,肾脏升清降浊失常,导致解毒失司,蓄毒体内。因此,当湿邪聚而不化,则生痰化热,湿与热相互搏结进一步发展时,则亢而成毒,燔灼于内,热极阳动生风,此时三邪交织成毒,风助毒循经走脉,攻注骨节,遍身疼痛,故见GA发病。

1.2 谨守病机,分期辨毒

1.2.1 急性期—蓄毒而发,毒损骨络 GA急性期时,因湿热二邪亢盛化毒,引动风邪助毒流窜于全身骨节筋脉,遍身而疼。《诸病源候论》曰:“今毒气从脏腑而出,循于经络,攻于手足,故手足指皆肿赤焮痛也。”毒积蕴结,阻滞气血,凝滞于经脉之中,遏而不得行,故热;大热不止,肿痛不休,由此脏腑蕴热、燔灼津液、湿热搏结、热极化毒攻注骨节经络,故作痛。所以GA急性期因热毒蓄内而发,毒留骨络损其气血,正如《千金翼方》载:“热毒流于四肢,历节肿痛。”

1.2.2 缓解期—湿滞难去,毒伏骨脉 缓解期时,因热退毒解风消,但湿邪缠绵,易留滞于骨节经络,加之湿性重浊,易聚而成毒,遇诱再发。若既成之毒日久不化,阻滞脉络,则会“热气淳盛,下陷肌肤,筋髓枯”,引起骨质的侵蚀与破坏。临床上可见GA反复发作,肢体困重酸软,患侧皮肤色暗、尿黄、口干等。故GA缓解期治疗以除湿化毒通络为法,喻除湿化GA蓄毒之源,通络疏骨节经脉气血,则毒无自留之意。

2 痛风性关节炎的态靶辨治体系构建

2.1 分期辨毒识态

根据态靶辨治理论,结合痛风蓄毒发病两阶段,可分为热毒态、湿毒态。

2.1.1 急性期热毒态 发病初因湿毒不化,郁久化热,湿热搏结,燔灼津液,热极化毒,阳动生风,助毒循经流注,攻于手足而作痛的状态。辨识要点有:(1)平素饮食上嗜食酒肉等肥甘厚腻、辛辣炙煿之品;(2)患侧红肿、灼热,发作时有痛如虎噬之状、活动疼痛受限、恶热喜冷、口渴喜饮、小便短赤、大便干结等症,舌红、苔黄燥,脉数;(3)检验指标上白细胞、血沉、C反应蛋白等炎症指标可见上升,而血尿酸此时可不伴升高。

2.1.2 缓解期湿毒态 缓解期因湿滞留恋难去,加之中焦脾胃亏虚、受损,津液运化障碍,毒从湿化的状态。辨识要点有:(1)有神疲乏力,肢体困重、酸软,患侧皮肤暗淡、局部有压痛等症,舌胖大,苔厚腻,脉沉、滑;(2)血尿酸指标升高(男性>420 μmol/L,女性>357 μmol/L)。反复发作则见肾功能损害(血肌酐:男性>106 μmol/L,女性>97 μmol/L;尿素氮>7.1 mmol/L)为毒损及肾;影像学双能CT可见关节有尿酸盐沉积。

2.2 分期论毒定靶

态靶结合另一核心是强调打靶,“靶”是参照现代医学疾病框架,结合传统中医学“态”去寻找疾病的靶方、靶药,属于微观范畴[6-7]。目前,各国指南对于GA急性期的治疗都明确首要快速消炎止痛击打症靶,初期和缓解期则主以降尿酸为主,但居高不下的复发率重新审视单一击打症靶、标靶是不完备的,最终要精准靶向疾病发生机制,因此,对GA的病靶认识必不可少。近年研究已表明炎症微环境失衡是GA重要发生机制,其中包括炎性体激活和肠道菌群失调,两者已被证明和GA的发生发展密切相关,其中炎性体激活和肠菌失调导致炎症因子大量的释放导致GA急性期发作[8-9];并且肠菌失调,能导致肠道对尿酸的排泄及肠菌对尿酸的分解减少,增加体内尿酸蓄积,当菌群平衡被打破,有害菌丰度上调,其分泌的致炎因子白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎症因子会再次诱发GA的急性发作,因此缓解期要注重肠菌失调靶点[10]。借鉴态靶理论,打靶需先定靶,专家团队认为抑制炎性体激活是GA急性期的治疗靶点,调节肠菌失调是GA缓解期的治疗靶点。

2.2.1 急性期抑制炎性体激活为靶点 GA急性期中患者最明显症状是关节痛如虎噬,现代医学上因关节中、滑膜中大量炎症因子浸润,使痛觉传入神经超敏化[11]。临床评价炎症反应最直观是临床表现和血液炎症指标,当前大量研究证明,尿酸钠晶体激活的核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(Nucleotide-binding oligomeric domain-like receptor protein 3,NLRP3),是痛风急性发作的重要促炎机制[12]。其通过下游凋亡相关斑点样蛋白(Apoptosis-associated speck-like protein, ASC),将半胱天冬酶-1前体(precursor cysteine aspartate specific protease-1,pro-caspase-1)切割成为具有活性的半胱天冬酶-1(cysteine aspartate specific protease-1,caspase-1),促使IL-1β成熟进而上调促炎介质的表达[13-14]。故GA急性期产生强烈的炎症级联放大,临床表现和血液炎症指标可佐证。其中炎性体活化,上调因子浸润关节与热极成毒,毒损骨络有着共同点,所以急性期以解毒为治则,清热解毒定风为治法,抑制炎性体激活为急性期治疗的靶点。

2.2.2 缓解期调节肠道菌群失调为靶点 肠道菌群作为肠道另一“器官”,在尿酸排泄中也起着重要作用,约25%的尿酸排泄到肠道并被肠道细菌进一步代谢[15]。中医学角度上肠道菌群作用与小肠秘别清浊之功相合,如《医原》曰:“人纳水谷,脾化精微之气以上升,小肠化糟粕传于大肠而下降。”若肠菌发生失衡,无法将尿酸等糟粕向下转导,导致尿酸的蓄积。GA急性炎症反应被抑制后,首要治疗的目标的控制患者的血尿酸指标,现代降尿酸机制中包括抑制尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂:别嘌醇和非布司他,促进尿酸排泄的尿酸盐重吸收转运子-1(Urate Transporter-1,URAT1)抑制剂:苯溴马隆。这两种降酸机制的常用药物都存在者明显的肝肾副作用,而肠道菌群作为降尿酸的新靶点之一,通过调节自身肠道微生态从而减少尿酸的蓄积,是治疗GA缓解期和(或)高尿酸血症的新方法。

3 痛风性关节炎态靶体系分期治毒应用

3.1 急性期主以解毒:清热解毒定风为法,靶向炎性体

GA急性期因湿热相搏,热极成毒,阳动生风,热毒随风循经走脉,毒损骨脉,临床最常见为热毒态,故此时以解毒为原则,以清热解毒定风为法,纠热毒之偏态。其中解毒包含治热以寒,清热盛苗头;将一切有形、无形之邪从身体玄府、孔窍、二焦分利逐邪而出,通则不痛,解毒不仅要清,更要通。现代痛风发病机制上已明确与NLRP3炎症相关,从中医学角度出发,当体内湿热积聚之毒氤氲凝结之间,相当于上文所述炎性体激活组装过程,因此GA分期治毒的核心在急性期主以解毒阻断NLRP3的激活、组装。现代药理学证实,清热解毒中药活性成分能有效提高选择性活化型巨噬细胞(Alternative activated Macrophage 2 type,M2 型)阻断炎性体NLRP3的活化,从而起到抗炎作用[16]。中药可选择黄柏、土茯苓、生大黄、连翘、蒲公英等清热解毒类药物,热毒重、炎症反应剧烈的可加用白花蛇舌草、苦参、紫花地丁加强靶向对炎性体的生成抑制,最终宏观反应在血液炎症指标得到有效改善,热毒得解,疼痛减轻、骨络可愈。但要注意清热解毒药应中病即止, 不可过用,以防过服伤及阳气。临床上痛风发病好发于足大趾,但不唯足大趾,全身大小关节均可发生,为风循经走脉推动热毒流注,成游走性疼痛,故GA急性发作还需“定风“打次靶,可应用独活、羌活、防风等定风止痛。现代研究发现,中药治风之药,能降低血管通透性[17],GA急性期热毒亢盛,血管壁通透性增加,炎性体NLRP3加剧炎症因子通过全身毛细血管流注全身,定风治法能截断炎症因子的全身趋附作用。

3.2 缓解期主以化毒:除湿化毒通络为法,靶向肠道菌群

GA缓解期因热毒以解,但湿邪缠绵留恋、弥漫难化,盘踞骨络,内伏骨节经脉,引诱再发,临床上最常见为湿毒态。此时湿毒伏于骨脉是外在表现,内在原因为湿毒无以化解,包括脾脏运化失司,湿困肠道,无以驱邪。《伤寒论》云:“阳明居中,主土也,万物所归,无所复传。”脾土健运则可以纳毒、降毒、分解化毒,不仅可以运化水湿去毒之依附,又可降低毒的烈性,促进毒的分解代谢,防其传变而损害它脏。小肠主津,大肠主液,当脾运化津液障碍,下焦水湿无以开利,进一步湿聚成毒。此阶段以化毒为原则,主以除湿化毒通络为法。运用健脾化湿,使津液运行得以舒布,肠道湿困得解,肠菌失衡得调。恢复肠菌稳态后,肠道益生菌乳酸杆菌和假单胞菌丰度上调能促进合成尿酸代谢酶,如尿酸酶、尿囊素酶和尿囊素酶的能力,这些酶可依次将尿酸降解为5-羟基异戊酸、尿囊素、尿囊酸,最终降解为尿素,减少嘌呤蓄积[18]。临床上可用陈皮、枳壳、山药、党参等健脾化湿类中药,若湿毒重,伴纳差、腹泻、尿酸偏高者,可加用苍术、厚朴、半夏、茯苓、藿香除湿之品,加强除湿化毒靶向肠道菌群的调节。缓解期时关节可因湿毒久伏,局部气血运行不畅,导致关节屈伸不利,现代医学中表现为尿酸盐沉积于关节引起关节的无菌粘连、僵硬。因此,同时辅以通络药物,如桑枝、威灵仙、桑寄生等中药,联用通络法靶向关节不利次靶。

4 小结与展望

综上,GA疾病发生发展离不开“毒”的生成流注和潜藏伏骨,因此治疗上可遵循“解毒—化毒”原则。GA急性期需知热极成毒蓄于内,热极阳动生风,助毒循经走脉损于骨络,应清热解毒定风治其病;缓解期需知热虽退但湿毒留滞难去,伏于骨络,遇诱再发,应除湿化毒通络防其变。以此为原则,依据态、靶逐层辨毒识态,定靶治毒,瞄准炎性体激活和肠菌失调靶点,治以态靶结合,全程辨毒治毒(见图1)。用“炎性体——肠道菌群”失衡关系深入探讨既往中医学者从毒辨治GA的认识。随着科学技术、医疗水平发展进步与疾病谱的改变,对GA构建态靶辨治体系可进一步丰富传统中医对GA的认识,提供了一种新的治疗思维模式。今后随着态靶辨治体系的进一步深入研究,不断提炼有效的靶方靶药,对GA病变全程治疗更加精准化,除本文介绍的靶点外,未来还可针对GA急性期巨噬细胞M2极化机制、细胞自噬机制,缓解期降酸机制中抑制肝脏黄嘌呤氧化酶酶、抑制尿酸盐重吸收转运子-1、以及促进肾脏三磷酸腺苷结合转运蛋白G超家族成员2蛋白进行多维度、多靶点的中药治疗,以期进一步提高中医药对GA的疗效。

图1 痛风性关节炎态靶治毒思路