晨起与夜间服用依那普利叶酸片辅助治疗老年H型高血压患者效果及对Hcy水平影响的比较

杜容妹,李日光,吴晓

H型高血压是伴有高同型半胱氨酸血症的原发性高血压病,患病率随着年龄的增长而升高,老年是H型高血压常见年龄阶层,若同型半胱氨酸(Hcy)水平控制不佳较易导致脑血管意外发生,严重威胁患者的生命安全[1]。依那普利叶酸片作为临床常用的复方制剂,可通过促进Hcy甲基化,降低Hcy水平[2]。晨间服药可降低日间Hcy水平,但受药物半衰期和时间节律性的影响,可能会导致其夜间降Hcy效果不明显,而夜间服药可避免夜间Hcy水平升高的同时保证晨间Hcy水平稳定,此期间服用依那普利叶酸片可能会更有效。基于此,现比较晨起与夜间服用依那普利叶酸片辅助治疗老年H型高血压患者的效果及对Hcy水平的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月—2022年1月吴川市人民医院收治的老年H型高血压患者200例,按照计算机分组法将患者分为夜间组(n=101)和晨间组(n=99),2组临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究已获取医院伦理委员会审批通过,且患者、家属同意并签署知情同意书。

表1 夜间组与晨间组临床资料比较

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)符合《H型高血压诊断与治疗专家共识》[3]中的H型高血压诊断标准;(2)年龄>60岁;(3)对本研究所用药无过敏反应。排除标准:(1)继发性高血压者;(2)严重心、肝、肾功能不全者;(3)精神状态异常者;(4)失访者。

1.3 治疗方法 患者均予以饮食、运动、戒烟限酒等基础干预。在此基础上,夜间组于夜间(19:00～20:00)服用马来酸依那普利叶酸片(深圳奥萨制药有限公司生产,规格:马来酸依那普利10 mg,叶酸0.8 mg),晨间组于晨间(7:00～8:00)服用,均为1片/次,持续治疗6个月。

1.4 观察指标与方法 (1)Hcy水平:于治疗前、治疗6个月后抽取患者晨起空腹静脉血2 ml,以3 500 r/min离心10 min,分离取血浆,采用荧光偏振免疫检测法测定血浆Hcy水平。(2)血管内皮功能指标:于治疗前、治疗6个月后抽取患者空腹静脉血3 ml,常规分离血清,使用多功能酶标仪以酶联免疫吸附试验检测内皮素-1(ET-1),采用免疫火箭电泳法检测血管性假血友病因子(VWF)抗原,采用放射免疫法检测一氧化氮(NO);采用彩色超声诊断仪检测血流介导的血管扩张功能(FMD)。(3)24 h动态血压变化情况:分别于治疗前、治疗6个月后采用动态血压检测仪监测患者白昼平均收缩压(dSBP)、白昼平均舒张压(dDBP)、夜间平均收缩压(nSBP)、夜间平均舒张压(nDBP)及24 h收缩压(SBP)、24 h舒张压(DBP),由专业人士进行佩戴,7:00～22:00期间每30 min一次,其他时间为每1 h一次。(4)不良反应:治疗期间统计2组患者恶心干呕、头晕乏力、低血压等发生情况。

1.5 疗效判定标准[4]治疗6个月后,患者SBP、DBP分别下降30 mmHg、10 mmHg以上为显效;患者SBP、DBP分别下降20 mmHg、10 mmHg以上为有效;患者SBP、DBP无明显变化或升高为无效。总有效率=显效率+有效率。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 夜间组与晨间组总有效率比较,差异无统计学意义(92.08% vs. 90.91%,χ2=0.088,P=0.767),见表2。

2.2 血浆Hcy水平比较 治疗前,夜间组血浆Hcy水平为(17.61±3.21)μmol/L,晨间组为(17.74±3.25)μmol/L,组间比较,差异无统计学意义(t=0.285,P=0.776);治疗6个月后,夜间组、晨间组血浆Hcy水平分别为(11.29±3.71)μmol/L、(16.26±2.33)μmol/L,分别低于治疗前(t/P=12.947/<0.001、3.682/<0.001),且夜间组低于晨间组(t=11.319,P<0.001)。

2.3 血管内皮功能指标比较 治疗前及治疗6个月后,2组ET-1、VWF抗原、NO、FMD比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后,2组ET-1、VWF抗原、NO、FMD低于治疗前(P<0.01),见表3。

表3 夜间组与晨间组治疗前后血管内皮功能指标比较

2.4 24 h动态血压比较 治疗前及治疗6个月后,2组dSBP、dDBP、nSBP、nDBP及24 hSBP、24 hDBP比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后,2组dSBP、dDBP、nSBP、nDBP及24 hSBP、24 hDBP低于治疗前(P<0.01),见表4。

表4 夜间组与晨间组治疗前后24 h动态血压比较

2.5 不良反应比较 夜间组不良反应总发生率与晨间组比较,差异无统计学意义(6.93% vs. 9.09%,χ2=0.317,P=0.573),见表5。

表5 夜间组与晨间组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

H型高血压是导致脑血管意外发生的重要危险因素,而老年患者多因肾功能减退,肾脏排泄减少,导致Hcy水平升高,进而增加H型高血压患病率[5]。依那普利叶酸片具有降血压和降低Hcy水平的综合作用,该药具有时间节律性,于晨间服用虽可在一定程度上避免日间Hcy水平升高,但因其半衰期较短,无法作用于夜间高同型半胱氨酸血症[6],而夜间服用不受药物半衰期的影响,可能会在一定程度上弥补晨间用药的缺陷。因此,合理的选择用药时间是关键。

24 h动态血压可评估患者血压变化及是否存在短时变异,是监测高血压的重要参考指标[7]。血压异常变化可导致机体释放大量的二硫化物及氧自由基,损伤血管内皮细胞,从而导致心脑血管疾病的发生[8]。徐秀良等[9]研究表明,血压控制效果与高血压分级相关,与药物服用时间并无显著性关联。本研究结果显示,夜间组与晨间组总有效率比较无差异,且2组治疗6个月后ET-1、VWF抗原、NO、FMD及dSBP、dDBP、nSBP、nDBP均优于治疗前,但2组组间比较无差异,表明晨间、夜间服用依那普利叶酸片均可有效纠正异常血压节律,改善血管内皮功能,但与服药时间无较大关联,可能原因为在睡眠与清醒、休息与运动更替期间,血压会呈现“两峰一谷”性节律波动,在2:00～3:00(凌晨)后血压开始上升,6:00起床活动后骤升,8:00～10:00形成第1个高峰,16:00～18:00为第2个高峰,该高峰时段正处于工作最紧张时刻,神经系统在此期间易被快速激活,导致血压上升,易发生不良心血管事件[10]。依那普利叶酸片所含有的依那普利对肾素—血管紧张素—醛固酮系统具有抑制作用,可通过加速血液流动改善血管外周循环,以降低血压水平;叶酸作为一种水溶性维生素,可直接作用于蛋氨酸循环,抑制纤溶酶原激活物表达,改善血管舒缩功能,以阻止内皮细胞凋亡,从而改善血管内皮异常状态,且该药服用后2～3 h内起效,6～8 h后药效发挥至最大作用,可维持11 h[11-12]。于晨、夜间服药,皆处于药物半衰期内,可降低患者血压高峰,保持血压平稳。此外,2组不良反应总发生率对比无统计学差异,提示不同时间服用依那普利叶酸片出现的不良反应无差异,与刘静等[13]研究结果一致。

Hcy属于一种含硫氨基酸,主要是由氨基酸代谢产生,其代谢受多种因素的影响,在血浆Hcy转化为蛋氨酸途径中,其甲基供体是5-甲基四氢叶酸,而5-甲基四氢叶酸是由叶酸在体内转化而成,其水平升高会增加心血管疾病发病风险[14]。Kameda等[15]研究表明,降压药的服药时间具有时间节律性,不同时间点的Hcy水平也不尽相同。本研究结果显示,夜间组治疗6个月后血浆Hcy水平低于晨间组,表明夜间服用依那普利叶酸片更能够降低血浆Hcy水平,可能原因为老年患者Hcy水平波动无节律性,部分患者受睡眠的影响,2:00～3:00(凌晨)易出现Hcy水平异常升高,导致体内氧自由基大量生成,造成血管内皮功能损伤,致使夜间心血管疾病发生风险增加[16]。依那普利叶酸片可通过促进Hcy甲基化,对半胱氨酸进行合成,具有降低Hcy水平的作用[17],且该药半衰期为11 h,晨间服药药效不能兼顾夜间高Hcy水平,而夜间于19:00～20:00进行服药,6～8 h血药浓度达到最大值,可有效避免患者夜间Hcy水平升高[18]。

综上所述,晨间、夜间服用依那普利叶酸片治疗老年H型高血压患者的疗效相当,均可有效调节其24 h异常血压变化,改善血管内皮功能,但夜间服用在降低Hcy水平上效果更佳,且不增加不良反应。但本研究纳入样本量较少,且仅纳入老年患者这一特殊人群,可能导致结果存在一定偏倚,今后还需进一步开展多中心研究来阐明晨、夜间服用依那普利叶酸片对机体的影响,以指导临床高血压的治疗。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。