肝豆状核变性患者的海马亚区损伤及其与焦虑、抑郁的相关性研究

陈 红， 胡文彬，2

肝豆状核变性（HLD）是一种罕见遗传性疾病，与ATP7B 基因的突变有关，该疾病的特征是铜离子在体内沉积过多，主要累及基底节区［1，2］。当铜离子在大脑内沉积过多引起大脑高级中枢损害时，HLD患者尤其是脑型患者可以出现焦虑、抑郁等各种心理障碍及精神症状［3，4］，但其发病机制复杂，至今仍未能完全明确。海马位于大脑颞叶内侧，与焦虑、抑郁的发生密切相关［5，6］。有研究证实脑型HLD 患者存在明显海马萎缩［7］，但是，海马体由多个亚区组成，各亚区损伤特点及其与临床表现的关系还不清楚。MRI 是诊断HLD 的重要工具，所有脑型HLD 患者均可观察到MRI 异常信号［8，9］，无论是否存在神经系统症状，都可能发生脑部病变［10］。本研究应用T1像，分析HLD 患者与对照组之间的海马亚区体积差异，评估HLD患者海马亚区体积与HAMA、HAMD评分的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究纳入安徽中医药大学神经病学研究所附属医院2022 年2 月-9 月HLD 患者45例，招募健康对照组30例。收集所有参与者的年龄、性别、身体质量指数（body mass index，BMI）。

1.2 纳入和排除标准 HLD 患者纳入标准：（1）HLD 患者的诊断标准按照2003 年莱比锡国际会议制定的标准，总分均≥4［11］；（2）自愿参加并签署知情同意书。排除标准：（1）有严重精神障或其他严重疾患无法配合；（2）处于妊娠期或者是哺乳期的妇女；（3）其他原因无法进行头部磁共振扫描。健康对照组为均无视力、语言、认知障碍；无精神病或精神疾病史的健康人。所述工作符合世界医学协会（赫尔辛基宣言）的实验伦理准则。本研究方案得到了中国合肥安徽中医药大学神经病学研究所附属医院伦理委员会的批准。

1.3 MRI 数据采集及海马亚区体积计算 所有图像在西门子扫描仪上获得，设备序列号：179418。扫描参数：重复时间（TR）=2 200 ms；回波时间（TE）=3.31 ms；翻转角度=12；面内矩阵尺寸=240×240；切片=140；视野（FOV）=250 mm；体素大小=1 mm×1 mm×1 mm，无层间隙。切片厚度=1 mm。扫描时间3分44秒。

FreeSurfer 7.2（http：//surfer. nmr. mgh. harvard.edu/）手动将海马分割为头、体、尾3 个亚区，同时估算颅内总体积。

1.4 焦虑、抑郁评分 采用汉密尔顿焦虑（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）评估HLD 患者焦虑情绪，总分≤7 分，无焦虑症状；＞7 分，可能有焦虑；＞14分，肯定有焦虑；＞21分，肯定有明显焦虑；＞29分，可能为严重焦虑。采用汉密尔顿抑郁（Hamilton Depression Scale，HAMD）评估HLD 患者抑郁情绪，轻度抑郁：HAMD17 项评分＞7 分，≤17 分；中度抑郁：HAMD17 项评分＞17 分，≤24 分；重度抑郁：HAMD17项评分＞24分。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0 进行统计学分析，符合正态分布的资料用（±s）表示，χ2检验分析性别，单因素方差分析检验组间年龄、BMI。协方差分析比较组间的海马亚区体积（性别、年龄、BMI、颅内总体积作为协变量控制对结果的潜在影响）。配对t检验比较HLD 患者左右两侧海马体积差异，偏相关分析（以性别、年龄、BMI 为控制变量）分析HLD 患者的海马亚区体积与HAMA、HAMD 评分之间的相关性。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 HLD 患者及健康对照组的一般资料 累计纳入HLD 患者45 例，健康对照组30 例，组间性别、年龄、BMI均无统计学差异（P＞0.05）（见表1）。

表1 两组参与者的一般资料

2.2 海马亚区体积差异 与对照组相比，HLD患者双侧海马头、体、尾体积均缩小，差异具有统计学意义（P＜0.05）（见表2）。除海马体外，HLD 患者右侧的海马头、海马尾及海马整体的体积都大于左侧（P＜0.05）（见表3）。

表2 组间左右两侧海马亚区体积比较（±s）

表2 组间左右两侧海马亚区体积比较（±s）

注：*P＜0.05。

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表3 HLD患者左右两侧海马体积比较（±s）

表3 HLD患者左右两侧海马体积比较（±s）

注：*P＜0.05。

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2.3 偏相关分析 左侧海马头（r=-0.256，P=0.047）与HAMA 评分负相关；左侧海马头（r=-0.267，P=0.037）、尾（r=-0.017，P=0.037），右侧海马头（r=0.331，P=0.009）、体（r=-0.265，P=0.039），与HAMD评分负相关（见表4）。

表4 HLD患者左右两侧海马亚区与焦虑、抑郁得分的相关性

3 讨 论

肝豆状核变性是位于人染色体13 q14.3 的P 型铜转运ATP酶基因突变所致的常染色体隐性遗传铜代谢障碍疾病［12］。肝豆状核变性患者体内的铜离子主要沉积在大脑基底节区，以壳核和尾状核头部最常见，常伴有脑萎缩［13，14］。海马位于大脑颞叶的内侧面，是边缘系统一部分，由多个亚区组成，与情绪调节密切相关。HLD 患者普遍存在焦虑、抑郁等精神障碍［15］。这些临床表现与海马体积的变化密不可分。本研究比较HLD患者与健康对照组之间的海马亚区体积，明确HLD患者的海马损伤特点，并分析了海马亚区体积与HAMA、HAMD评分之间的相关性。

各亚区体积比较结果显示，除海马体外，HLD患者右侧的海马头、海马尾及海马整体的体积都大于左侧，可以认为在HLD疾病发展的过程中，海马损伤主要集中在左侧。HLD患者左右侧海马亚区都明显萎缩，海马双侧结构不对称与大脑半球的不对称有关［16］，HLD患者双侧海马亚区体积明显萎缩可能与铜离子在大脑的沉积造成神经元纤维缠结有关［17］。

相关性研究结果显示，HLD 患者左右两侧海马都存在亚区与焦虑、抑郁评分呈负相关，海马亚区体积缩小越厉害患者焦虑抑郁程度更严重。HLD患者左右两侧头部体积与HAMA、HAMD 评分呈负相关。海马通过杏仁核-海马神经环路参与抑郁症的发生［18］。研究证实，海马头部体积减少与抑郁的增加有关［19］。唐静等［20］发现患有抑郁症的大鼠海马亚区的少突胶质细胞总数量降低。汤艳清［21］发现青少年抑郁症患者的海马与前额叶脑区的功能链接明显降低。近年来，有学者发现海马的功能及微观结构都具有遗传性［22］。及时发现海马萎缩可以侧面了解HLD 患者的神经功能损害程度，缓解焦虑、抑郁情绪，辅助临床治疗。电休克疗法（ECT）可以增加海马及海马亚区的体积［23］，HLD 的治疗中是否也可以使用ECT，还需要进一步研究。

海马体积萎缩在神经系统疾病中十分常见。阿尔茨海默病、癫痫、帕金森等多个神经系统疾病被证明存在海马萎缩［24～28］。随着MRI 技术的发展，基于海马体积建立的机器学习模型被证实诊断阿尔茨海默病，预测记忆障碍［29，30］。这为本研究带来启示，海马体积可能可以作为特定的神经影像学标记物辅助诊断神经系统疾病，在后续研究中将扩大样本量进行分析。

综上，本研究结果表明，HLD患者双侧海马亚区存在严重萎缩，左侧损伤更为明显。HLD 患者的焦虑抑郁程度与海马亚区体积密切相关。本研究为HLD的诊断与治疗提供了新的思路与方法，同时，也存在一些不足，首先我们的结果应该得到更大样本量的证实。其次，我们使用的是场强为1.5 T核磁共振成像，在未来的研究中可以使用清晰度更高的磁共振成像数据进行分析。

伦理学声明：本研究方案经由安徽中医药大学神经病学研究所附属医院医院伦理委员会审批(批号2021伦字[09]号)，患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：陈红负责设计论文框架、起草论文及论文修改；胡文彬负责拟定写作思路、指导撰写文章并最后定稿。