血清TBIL、CCL18与非小细胞肺癌临床病理特征的相关性

徐道辉 林靓宇

1 邵武市立医院病理科,福建省邵武市 354000; 2 浙江鼎晶医学检验有限公司

肺癌是起源于肺部支气管上皮细胞和肺泡细胞的恶性肿瘤,近年来,肺癌的发病率和死亡率居高不下,已对人们的生命安全构成巨大威胁。其中非小细胞肺癌(NSCLC)占80%～85%。NSCLC患者的5年生存率仅为17%[1]。NSCLC患者早期症状不明显,导致许多患者发现肿瘤时已发展为中晚期,因此,NSCLC的早期诊断对于治疗方案的选择具有重要价值。血清胆红素(TBIL)作为血红素分解途径最终产物,临床多用其浓度水平来判断肝脏疾病的发生与发展。胆红素已经被证实了能够诱导细胞凋亡,阻止肿瘤细胞生长[2],但其是否与非小细胞肺癌的病理特征相关尚无确切定论。CC家族趋化因子配体18(CCL18)作为CC家族趋化因子配体成员之一,其CC家族趋化因子配体多个成员被证明与非小细胞肺癌相关,例如CC家族趋化因子配体3、20、5等[3]。但临床上关于CC家族趋化因子配体18与NSCLC关系的研究相对较少。因此,为了丰富NSCLC的发生、发展、迁移的生物学指标,本研究探讨了TBIL、CCL18与NSCLC临床病理特征的相关性,具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2020年2月—2022年12月收治的86例NSCLC患者作为研究对象,将其作为恶性组,选取同期来我院治疗的良性肺肿瘤患者86例作为良性组,另选取同期来我院体检的86名健康者作为对照组。三组受检者一般资料对比无明显差异(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究经我院伦理委员会批准。

表1 三组一般资料比较

1.2 选择标准 (1)纳入标准:①所有患者经病理学诊断确诊为NSCLC[4],且均为初诊患者;②年龄≥18岁;③临床资料完整;④对本研究知情并签署同意书。(2)排除标准:①合并其他恶性肿瘤患者;②心电图检查异常患者;③临床资料不全者;④合并严重心脏病及糖尿病史;⑤合并腹腔积液或水肿者;⑥预计生存期<3个月者。

1.3 方法 TBIL检测方法:采取患者清晨空腹静脉血3ml,以3 000r/min的速度离心15min后收集上层清液冷冻保存,应用全自动生化分析仪(生产企业:南京建成生物工程研究所;型号:Beckman Coulter AU5821)及配套试剂检测TBIL表达水平,检测步骤严格依照试剂盒(生产企业:北京双鹤生物科技有限公司)说明书进行。CCL18检测方法:应用免疫组化监测NSCLC患者的肿瘤组织、良性肿瘤患者的肿瘤组织以及健康者的肺组织中CCL18表达水平,具体方法为:主要应用免疫组织化学原理,免疫组织化学主要是应用抗体特异性与抗原结合原理,利用化学反应标记抗体显色剂显色之后确定组织细胞之内的抗原,并对其进行定量、定性和定位研究。CCL18免疫组织的评价标准应用强阳性=3,中等强度阳性=2,弱阳性=1,阴性=0;而阳性细胞百分比>89%=3,60%～89%=2,30%～59%=1,<29%=0,最后MARCKS和HER2>4为阳性,MARCKS和HER2≤4为阴性。

1.4 观察指标 收集所有入选者一般临床资料和病理特征,其中包括性别、年龄、TNM分期、淋巴结浸润、远处转移、肿瘤大小、组织分化程度。

2 结果

2.1 三组受检者TBIL、CCL18表达水平对比 三组受检者TBIL、CCL18水平对比差异显著,恶性组患者CCL18阳性率高于良性组和对照组,TBIL表达水平明显低于良性组和对照组(P<0.05),见表2。

表2 三组受检者TBIL、CCL18表达水平对比

2.2 不同临床病理特征NSCLC患者TBIL水平、CCL18阳性率对比 TBIL、CCL18在不同性别、不同年龄、不同肿瘤直径患者中表达无明显差异(P>0.05),TBIL表达水平在TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴结浸润、有远处转移、低分化的NSCLC患者中表达水平分别低于TNM分期为Ⅰ～Ⅱ期、无淋巴结浸润、无远处转移、中/高分化的患者(P<0.05);CCL18在TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴结浸润、有远处转移的NSCLC患者中阳性率分别高于TNM分期为Ⅰ～Ⅱ期、无淋巴结浸润、无远处转移的患者(P<0.05)。见表3。

表3 不同临床病理特征NSCLC患者TBIL水平、CCL18阳性率对比(n=86)

2.3 TBIL、CCL18与NSCLC患者病理特征的相关性分析 Spearman相关分析显示,性别、年龄、肿瘤直径与TBIL和CCL18不相关(P>0.05),TNM分期、淋巴结浸润、远处转移与TBIL呈显著负相关,组织分化程度与TBIL呈显著正相关(P<0.05),TNM分期、淋巴结浸润、远处转移与CCL18呈显著正相关(P<0.05),见表4。

表4 TBIL、CCL18与NSCLC患者病理特征的相关性分析

3 讨论

本研究结果显示,恶性组患者CCL18阳性率高于良性组和对照组,TBIL表达水平明显低于良性组和对照组(P<0.05)。胆红素属于强氧化剂,在人体内无法长存,在短时间内就会被机体消耗。因此,胆红素水平也是影响肺癌发生的重要因素之一,较低水平的胆红素可能会增加肺癌发生率,对于肺癌患者的病情也具有重要影响。另外,胆红素和氧自由基结合不如未结合胆红素紧密,其抗氧化性作用显著低于未结合胆红素[5]。因此胆红素在肺癌发生过程发挥重要抗氧化作用,但是其对于白细胞所产生的抗氧化作用需要在浓度较高的水平下才能够完成,因而肺部恶性肿瘤患者机体TBIL水平明显低于良性患者及健康人群。而CCL18作为人类骨髓细胞产生的趋化因子之一,也是炎症过程和免疫学重要的分子组分,参与肿瘤微环境重塑,因此恶性组患者CCL18阳性率明显高于其他组患者[6]。

本研究结果表明,TBIL表达水平在TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴结浸润、有远处转移、低分化的NSCLC患者中表达水平分别低于TNM分期为Ⅰ～Ⅱ期、无淋巴结浸润、无远处转移、中/高分化的患者(P<0.05);CCL18在TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴结浸润、有远处转移的NSCLC患者中阳性率分别高于TNM分期为Ⅰ～Ⅱ期、无淋巴结浸润、无远处转移的患者(P<0.05),Spearman相关分析显示,性别、年龄、肿瘤直径与TBIL和CCL18不相关(P>0.05),TNM分期、淋巴结浸润、远处转移与TBIL呈显著负相关,组织分化程度与TBIL呈显著正相关(P<0.05),TNM分期、淋巴结浸润、远处转移与CCL18呈显著正相关(P<0.05)。有研究发现[7],肿瘤细胞中过氧化氢酶的活性和数量对氧化剂清除作用具有明显影响,同时过氧化氢酶活性减弱和数量减少还会导致机体内氧自由基的增加。因此血清过氧化氢酶活性对肿瘤分期具有一定预测价值,可间接作为肿瘤检测的一个标志物类型[8]。然而未结合胆红素氧自由基清除能力较强,多项研究发现,在恶性肿瘤中胆红素对于其转移具有抑制作用[9]。胆红素可通过清除体内自由基来发挥出抗氧化作用,其机制为在血红素加氧酶作用下胆红素变位为胆绿素,随后通过还原酶作用提供2个氢原子,转化为白蛋白,结合胆红素后完成抗氧化作用。因此,血清胆红素与恶性肿瘤的发生与转移可能具有一定相关性,也包括非小细胞肺癌。这主要是因为,肿瘤本质上属于基因异常所引起的疾病之一,由于环境及各种遗传致癌因素协同或者序贯所导致的DNA突变,激活灭活抑癌因子和原癌基因,再加上调节细胞凋亡基因与DNA修复基因的变化,引起基因表达水平异常,其中包括相关蛋白和RNA的表达异常,促使细胞发生转化[10]。而被转化的细胞呈现出多克隆增生性质,依照肿瘤生物特征,经过多个阶段演化,可能伴随进一步突变,转化为永生化细胞,获得转移和浸润生长的能力,最终形成恶性肿瘤[11]。NSCLC的发生也不例外,属于多基因改变的结果,在这个过程中也包括基因的表达通路和表达量的改变。而CCL18主要由树状细胞、巨噬细胞或单核细胞分泌,位于CC-chemokine 基因簇染色体 17q11.2 位点。多项研究发现[12],许多肿瘤细胞获得转移和浸润生长能力之后,CCL18表达会呈现明显变化,其中包括前列腺癌、乳腺癌等疾病。因此本研究结果也与其他研究具有一定相似性。

综上所述,非小细胞肺癌患者中TBIL多呈低水平、CCL18多呈阳性表达,且与患者TNM分期、淋巴结浸润、远处转移、组织分化程度病理特征存在明显相关性。