恶性骨肿瘤术后的全新治疗手段

文/马小军 马一超，2 邬江鹏（.上海市第一人民医院 2.上海中医药大学） 编辑/一帆

骨肉瘤，通常发生在青少年群体。据报道，骨肉瘤已成为青少年肿瘤相关死亡的第二大原因。大多数患者死于肺转移，全球年发病率为每百万人1～3例。骨肉瘤的早期临床体征不明显，无自发性骨折或严重疼痛，这种疾病不容易诊断。因此，骨肉瘤会导致较大的骨缺损和活动受限，并可转移到肺部。骨肉瘤的病因目前尚不清楚，迄今为止，骨肿瘤最常见的临床治疗方法包括化疗、手术切除和放疗。然而，骨肉瘤对放疗不敏感，且容易发生化疗耐药性，手术往往也不能完全切除肿瘤，这便是术后复发和转移的主要原因。不幸的是，骨肉瘤治疗的进展在过去40年达到了平台期。骨转移是指肿瘤细胞迁移和黏附在骨上，因此干扰了骨形成和骨吸收的平衡，从而长期地损害骨骼正常功能。

随着生物纳米技术的发展，创新的治疗方案已经被设计用于骨肿瘤的治疗。传统的术后骨肿瘤治疗方法是化疗，然而大部分的化疗药物意味着全身性的副作用，如肝功能障碍、心脏毒性和骨髓抑制。目前可以通过生物材料进行补充或替代肿瘤治疗方法的选择性靶向传递所需的小分子药物来避免这些副作用。常见的手段包括局部治疗的3D 打印支架、含有纳米/微粒的支架、水凝胶，以及用于全身治疗的骨靶向纳米材料等。

1.近些年，一系列用于肿瘤治疗和骨修复的 3D 打印双功能陶瓷支架已经被开发出来，光热疗法由于激光的集中照射区域，并且能够在不损害其他器官或组织的情况下限制热的深度穿透，因此适用于局部肿瘤治疗。通过将3D打印支架与光热疗法这种新型的治疗手段联合，协助将近红外（NIR）光转化为局部热能量从而破坏肿瘤组织。例如，一种用 Ca-P/聚多巴胺纳米层修饰的 3D 打印支架，聚多巴胺纳米颗粒可导致热疗杀死肿瘤，同时该支架可持续释放Ca和P以诱导股骨缺损再生；另一种3D 打印的Fe-CaSiO3支架具有 126 兆帕的高抗压强度，满足人体骨骼的承重应用要求，Fe纳米粒子不仅可以通过局部表面等离子体共振提供光热治疗，还可促进过氧化氢（H2O2）分解产生活性氧增强肿瘤治疗效果。

2.含纳米/微粒的支架。纳米/微粒复合支架通常是指无机-有机杂化支架。含有颗粒的双功能复合支架是骨肿瘤治疗的理想设计，其中MOFs结构是金属有机骨架化合物（metal organic frameworks）的简称，是将无机金属中心（金属离子或金属簇）与桥连的有机配体通过自组装相互连接，形成的一类具有周期性网络结构的晶态多孔材。例如，DU等开发了装载d-精氨酸的金属有机框架（MOF）纳米颗粒，用以提高骨肉瘤的放射敏感性。d-精氨酸是l-精氨酸的一种代谢惰性对映体，可产生一氧化氮（NO），下调缺氧诱导因子-1（HIF-1α），缓解肿瘤缺氧，此外，MOF还能产生自由基来杀死肿瘤细胞。此类体系在治疗骨肿瘤方面具有巨大的临床转化潜力。

▲ 图一 3D打印构建骨修复复合支架。（A）生物3D打印机，配备高、低温打印喷头；（B）硬质墨水PCL打印；（C）软质墨水GS打印；（D）一体化复合支架。

3.水凝胶是一种具有与细胞外基质相似性质的网状物。高度的多孔结构，良好的生物相容性、生物降解性，以及负载生长因子的能力，使其成为良好的骨修复候选者。同时，水凝胶还可填充在切除肿瘤的区域，持续地释放药物进行局部肿瘤治疗，减少静脉或口服等全身给药造成的系统损伤。研究人员构建了共掺杂钆（Gd）配合物和硫化钼（MoS2）的N-丙烯酰甘氨酸酰胺（NAGA）/甲基丙烯酸明胶（Gel-MA）多功能水凝胶（GMNG）。NAGA和Gel-MA的结合使得GMNG具有优异的力学性能和可控的降解能力。MoS2能够改善该水凝胶体系，使其具有优异的光热杀伤肿瘤细胞和抑制细菌感染的能力。此外，基于Gd 配合物的磁共振成像（MRI）效应也可以被用于监测水凝胶的位置和降解情况。随着GMNG水凝胶的降解，从水凝胶中逐渐释放的Gd3+能够在体内表现出成骨特性，以有效地促进新骨的形成。

▲ 图二 3D打印的人工耳蜗等具体实例

4.全身治疗的纳米颗粒。近年来，各种纳米颗粒已成为骨肉瘤治疗中的有效药物递送系统。因为骨骼是由有机基质和无机矿物质在纳米尺度上组装而成，纳米材料可以同化到骨骼微环境中以治愈病变骨骼。且由于骨内血流量低和血-骨髓屏障的存在，纳米载药平台靶向递送抗癌剂用于骨肿瘤治疗显示出巨大的优势。对骨具有高亲和力的骨改性剂可用于主动骨靶向，包括阿仑膦酸盐、唑来膦酸、天冬氨酸等。例如，基于阿仑膦酸盐锚定的聚多巴胺纳米颗粒杂化铁的多功能黑色素样纳米颗粒可用于恶性骨肿瘤的骨靶向光热和化学疗法。

5.3D打印钛合金指骨假体植入术实例。因手指骨肿瘤手术切除后手指骨大块缺损，27岁的深圳市民吴先生在南方科技大学医院接受了3D打印钛合金指骨假体植入术。据吴先生介绍，9个多月前，他左手食指出现骨肿瘤，在其他医院进行了手术切除。手术截除了左手食指的大部分骨段，当时医生给他做了骨水泥临时填充重建手术。术后，吴先生的左手食指不能屈伸活动，且逐渐向中指一侧偏斜，同时出现了明显的萎缩变细，比之前缩短了2厘米。CT检查显示，此前骨水泥临时填充重建手术在术后发生了变化，吴先生的左手食指逐渐出现了明显偏屈畸形。如何解决手指骨缺损的问题？吴先生了解到，传统的手术是取患者自身髂骨或其他部位骨骼进行植入，但考虑到自己才27岁，取自身大块的骨骼，这种术式可能影响自己以后的生活，他想寻找一种伤害更小的解决办法。骨科医学部创伤骨科和3D打印医学部沟通后认真评估病情，决定制订3D打印钛合金指骨假体解决骨缺损问题的详细手术方案。手术要把原来的骨水泥取出，用3D打印钛合金指骨假体代替做生物体植入，历时2小时，手术顺利完成。通过支具的保护和适当的功能锻炼，吴先生的手指有望获得具有满足日常生活需要的功能。重获一个外观正常、功能基本正常的手指，吴先生也重获了自信。

综上所述，随着组织工程的不断开发，多功能的复合生物材料对骨肿瘤的治疗以及术后骨修复中表现良好，通过不同的降解时间，在治疗早期抑制肿瘤生长，治疗晚期促进骨修复。随着局部给药（3D打印支架、纳米/微粒支架和水凝胶）和全身给药（骨靶向纳米颗粒）双功能生物材料的发展，骨肿瘤患者的存活率具有很大的提高潜力。双功能生物材料可能为未来的临床骨肿瘤治疗提供新的希望。