肝脏特异性对比剂在肝脏肿瘤中的临床应用价值

聂芳, 居胜红

肝脏MRI无辐射影响、组织分辨率高且可行多参数评估,超越了传统多期增强CT提供的血流灌注评估。近年来,由于肝脏特异性对比剂的应用,肝脏MRI在肝脏肿瘤评估方面取得了重大进展。肝脏特异性对比剂包括可被有功能的肝细胞摄取的肝脏特异性对比剂和可被网状内皮系统摄取的超顺磁性氧化铁颗粒。最常见的肝脏特异性对比剂是钆塞酸二钠(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid,Gd-EOB-DTPA),已在临床应用超过十年,其兼具细胞外对比剂(extracellular contrast agent,ECA)和肝脏特异性对比剂的特性,在增强动态期早期分布于血管和血管外-细胞外间隙,随后逐渐被肝细胞摄取,并在肝胆期(hepatobiliary phase,HBP)排泄至胆管[1,2]。Gd-EOB-DTPA增强MRI(EOB-MRI)既可提供肝脏病变在动态期的血流灌注信息,还可提供关于肝脏及胆系功能的定性和定量信息[1-4]。这一特点使EOB-MRI在肝脏肿瘤的检测与定性、治疗决策、肝脏及胆系的结构及功能评估方面具有重要价值。本文将讨论EOB-MRI的成像原理和技术、在肝脏肿瘤临床应用的现状和进展及其作为影像标志物在新兴领域中的应用价值。

EOB-MRI成像原理和技术

1.成像原理

Gd-EOB-DTPA在增强动态期早期分布于血管和血管外-细胞外间隙,其后被肝细胞摄取的多少取决于肝细胞窦膜侧和小管侧两种不同的机制[1,2]。在正常情况下,肝细胞窦膜侧表达的两种转运体在肝细胞摄取Gd-EOB-DTPA中起关键作用,即有机阴离子转运多肽(organic anion-transporting polypeptide,OATP)1B1和1B3。OATP1B3被认为是主要的转运体,其表达程度与肝胆期的强化程度呈正相关[5,6]。随后,肝细胞摄取的Gd-EOB-DTPA通过小管侧表达的多药耐药相关蛋白2(multidrug resistance associated protein 2,MRP2)的作用被排泄到胆小管中。肝细胞内的Gd-EOB-DTPA也可通过窦膜侧表达的MRP1和MRP3回流至肝窦。MRP1和MRP3通常呈低水平表达,但在病理情况如胆汁淤积时可上调。Gd-EOB-DTPA在静脉注射后约1 min即开始被肝细胞摄取,肝实质在15～20 min(肝胆期)呈高信号,缺乏肝细胞功能的肝脏肿瘤在肝胆期无摄取,从而可获得足够的肿瘤/肝实质对比。

约50%的Gd-EOB-DTPA经胆系排出,50%经泌尿系统排出,这种双重清除途径可在肝脏或肾脏功能受损时相互代偿,从而确保更高的安全性。从影像学角度分析,肝脏病变在肝胆期的影像特征与功能性肝细胞的数量及以上分子在肝细胞膜上的表达水平和活性有关。肝胆期强化模式通常有四种[5,6]:①无摄取和/或低信号:缺乏OATP1B3的表达,可见于良性和恶性病变,如血管瘤和转移瘤;②弥漫性摄取:其程度随转运体的表达而变化,常见于局灶性结节增生(focal nodular hyperplasia,FNH)和FNH样病变、脂肪肝、腺瘤(β-catenin激活亚型)和分化良好的HCC;③边缘环状强化:主要见于FNH和转移瘤;④中心区强化:被称为“钆云征”,可由于纤维间质导致对比剂滞留(如胆管癌)或OATP1B3异常过度表达(如部分肝转移瘤)。

2.成像技术、伪影及对策

EOB-MRI成像技术需考虑药效学、给药方案、MRI序列类型和图像采集时间。

动态期:EOB-MRI肝血管和肝实质的强化程度低于ECA-MRI,主要原因是尽管Gd-EOB-DTPA的T1弛豫率约为ECA的两倍,但其Gd浓度仅为ECA的1/4,且注射剂量为ECA的1/2[1,7],因此优化MR动态增强各期尤其是动脉期的成像方法,对评估肝脏肿瘤的强化情况非常重要。MRI技术的发展使快速成像(如并行成像、灵敏度编码、压缩感知、非笛卡尔采集技术等)有可能改善EOB-MRI动态期成像效果[8,9],但仍需更多临床研究来验证其临床价值。

另一个问题是短暂性急性呼吸困难,其在注射Gd-EOB-DTPA后偶尔发生(发生率约5%～18%),会导致动脉期图像运动伪影。多种策略可用于减少这种现象引起的问题,包括:①行多动脉期采集;②缓慢注射对比剂(1～2 mL/s),之后注射30～40 mL生理盐水;③将对比剂稀释至50%;④检查前训练患者屏气;⑤检查期间给氧[1,2,10,11]。

EOB-MRI的门脉期和移行期与ECA-MRI或多期增强CT门脉期和平衡期存在差异[1]。这种差异在静脉给药后120～180 s更显著,因此平衡期不适用于EOB-MRI,而建议使用“移行期”。因此,2018版肝脏成像报告和数据系统(LI-RADS v2018)提出EOB-MRI只能在门脉期观察“廓清”征象,移行期和肝胆期“廓清”征象可作为辅助恶性征象[12]。

肝胆期:与ECA相比,肝胆期是使用肝脏特异性对比剂的主要优势之一。此期可提供肝细胞功能信息,现已被认为是肝胆疾病的无创影像标志物。在肝功能正常的患者中注射Gd-EOB-DTPA后10～20 min,以肝实质增强为主。具有脂肪抑制和各向同性体素的梯度回波T1WI能够获得高分辨率的多平面图像,有利于识别微小病变,尤其是包膜下或血管周围的病变。T1WI可采用与动态期相同的翻转角采集,通常在10°～12°之间,增加翻转角可提高病变与肝实质之间的对比噪声比,提高病变检出率[13]。Gd-EOB-DTPA在肝胆期被排泄至胆管中,此时胆系被对比剂充盈并排入十二指肠,可行胆管造影检查提供胆系结构和功能信息。需要注意的是,如果需要评估胆总管囊肿或胆瘘等情况则要在注射对比剂后2 h采集图像[14]。

3.方案优化

EOB-MRI扫描方案必须确保在最佳时间采集不同的序列,从而优化工作流程。在注射对比剂后至肝胆期的10～15 min期间可以采集T2WI(MRCP除外)和扩散加权成像(DWI)。肝脏局灶性病变与肝实质之间的对比在T2WI和DWI序列上明显增加,但表观扩散系数值没有明显变化。而3D-T2WI快速自旋回波MRCP必须在注射前采集。

另一方面,采用缩短序列时间和减少成像序列的简化MRI方案已被开发用于减少成像时间、患者不适和潜在成本。初步研究报道,联合T2WI和肝胆期的简化方案在HCC的检测中得出了与常规方案相似的阴性预测值[15]。联合T2WI、肝胆期和DWI的简化方案可能是结直肠癌肝转移(colorectal liver metastases,CRLM)患者随访的一种有效替代方案[16]。然而,目前关于简化方案的有效性或在不同临床情况下应使用的序列尚未达成共识,仍需进一步研究。

EOB-MRI在肝脏肿瘤中的经典临床应用

1.肝细胞癌

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的肝脏原发性恶性肿瘤,是癌症相关死亡的第三大原因[17]。与大多数实体癌不同,HCC无需病理学证据即可进行诊断。相对于其他对比剂,Gd-EOB-DTPA既可提高富血供HCC的诊断准确性,又可提高乏血供及亚厘米级HCC的检出率,还可用于HCC生物学行为、治疗决策和预后评估,因此,Gd-EOB-DTPA对于HCC的诊断和治疗具有重要价值。

在HCC诊断中的价值:ECA-MRI对HCC的诊断能力优于CT,然而,对于直径≤2 cm的HCC,其诊断准确度和敏感度仍不足[18]。相关研究表明,对直径≤2 cm的HCC,不同的评估方法会影响部分患者的术前巴塞罗那临床肝癌(barcelona clinical liver cancer,BCLC)分期[18],从而影响治疗方案的选择。EOB-MRI的肝胆期图像较CT或ECA-MRI对HCC(尤其是≤2 cm的HCC)具有更高的敏感度和诊断准确度[19]。

典型HCC表现为增强动脉期高强化(arterial phase hyper-enhancement,APHE)且门脉期或平衡期廓清,诊断相对容易。EOB-MRI与ECA-MRI对典型HCC的诊断能力相当。然而,这种典型表现只见于少数直径在1～2 cm的小结节。慢性肝病患者常可见仅在EOB-MRI肝胆期显示的乏血供结节。最近有学者将这些结节命名为“无APHE的肝胆期低信号结节”[20]。从分子学角度看,OATP1B3的表达水平与HCC的分期有关。当不典型增生结节(dysplastic nodules,DN)进展为早期HCC时,甚至在动脉化之前,这种多肽的表达已经降低,从而在肝胆期病变呈低信号。这些结节中有一定比例含有癌前病变或HCC,2年和3年转变为富血供HCC的累计发病率分别为11.1%和15.9%[21]。此类结节有可能转变为富血供HCC的危险影像征象包括T2WI和DWI呈高信号、生长速率≥1.8×10-3/天(肿瘤体积倍增时间≤542天)、含脂肪成分及检出时直径≥10～15 mm[22]。当无APHE的肝胆期低信号结节出现以上征象时,建议进行活检,如有必要应及早治疗。

基于这种情况,亚太肝脏研究学会、日本肝脏学会、韩国肝癌协会-国家癌症中心的指南将对比剂廓清的定义扩展到EOB-MRI肝胆期[23]。相关研究显示,结合EOB-MRI移行期低信号特征的简化LI-RADS对于诊断≤30 mm的HCC较LI-RADS v2018具有更高的敏感度,而特异度没有降低[24]。然而,使用肝胆期低信号特征作为诊断标准是有争议的,有研究显示它可能以降低特异度为代价来增加敏感度[25,26]。北美和欧洲指南目前并未纳入肝胆期低信号特征,而仅在LI-RADS中作为辅助恶性征象,主要原因是在北美和欧洲,诊断标准旨在对HCC进行高特异性诊断,这些患者可能仅根据影像学表现接受肝移植治疗;而在亚洲,由于HCC的高发生率,诊断标准旨在对早期HCC进行高敏感性诊断,适用于基于局部消融治疗为主的治疗方式。

需要注意的是,约10%的HCC由于过表达OATP1B3而在EOB-MRI肝胆期呈高信号[5,6]。这种表现提示HCC侵袭性较低,预后较好,这类病变通常可见马赛克征(病变内低信号区与高信号区混杂)、结节内结节、假包膜和/或乏血供环。

亚厘米级HCC在临床上并不罕见,美国肝病研究协会(AASLD)和欧洲肝脏研究协会(EASL)的指南建议仅对>1 cm的病变进行明确诊断。而一些亚洲指南诊断标准不受病灶大小的限制,可实现亚厘米级HCC的尽早诊断和治疗。相关研究表明,联合应用EOB-MRI肝胆期低信号、动脉期强化和扩散受限征象可明显提高亚厘米级HCC的诊断敏感度,同时有助于鉴别HGDN等癌前病变[27]。我国《2022版原发性肝癌诊疗指南》推荐肝硬化患者采用该方法进行诊断。我国学者Huang等[28]研究表明,具有HCC典型影像学特征的亚厘米结节与HCC的病理学诊断密切相关,且结节<1 cm是总体复发率和早期复发率均较低的独立相关因素。另有研究报道,亚厘米级HCC患者在立即治疗(包括化疗栓塞和消融)和观察等待进展为显性HCC之间的无进展生存期(progression-free survival,PFS)没有显著差异[29]。因此,亚厘米级HCC如何准确诊断以及是否应积极治疗仍需进一步临床验证。

在HCC生物学行为评估中的价值:已有研究证实EOB-MRI对HCC生物学行为的预测价值,包括分子亚型、微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)、免疫治疗反应及术后复发。分子亚型:细胞角蛋白19(cytokeratin 19,CK19)阳性HCC在祖细胞亚型HCC中具有更强的侵袭性。相关研究显示,肿瘤边缘不规则、动脉期瘤周强化、肝胆期较低的肿瘤-肝实质信号强度比值(≤0.522)以及较低的肿瘤-肝实质ADC比值(≤0.820)是预测CK19阳性HCC的独立影响因素[30]。EOB-MRI 肝胆期的等-高信号特征有望作为Wnt/β-catenin突变型HCC的影像标志物[31]。MVI:其与HCC患者预后相关,是肿瘤侵袭性生物学行为的表现之一。肿瘤边缘不规则、动脉期瘤周强化、肝胆期瘤周低信号是MVI的危险因素[32,33]。免疫治疗反应:相关研究显示Wnt/β-catenin无突变的野生型HCC较Wnt/β-catenin突变型HCC更能从免疫治疗中获益[34],EOB-MRI 影像特征有可能成为预测患者对免疫治疗反应性的方法之一。Sun等[35]研究认为肿瘤边缘不规则及肝胆期瘤周低信号是PD-1阳性的独立预测因子,可为HCC患者免疫治疗的选择提供依据。术后复发:多种影像征象均与患者术后复发有一定相关性,如肿瘤大小、肿瘤边缘不规则、动脉期瘤周强化、肝胆期瘤周低信号以及卫星结节等[32]。需要强调的是,不同诊断医师对于上述征象的识别存在很大主观性,观察者间差异很大,对预测效能有一定影响。

在HCC分期、治疗决策和随访中的价值:HCC治疗的特点是多学科参与、多种治疗方法共存。科学分期、选择最佳综合治疗方案是改善HCC患者预后的关键。临床上主要根据患者病灶的大小、数量、部位、侵袭性及肝功能情况制定治疗方案。

HCC切除术后5年肿瘤复发转移率高达40%～70%,早期HCC根治性治疗后肝内复发率仍较高,生存率不理想,这可能与术前未能发现转移灶有关[36]。潜在可疑小HCC会影响部分患者术前BCLC分期。EOB-MRI较CT对HCC的分期敏感度和准确度均有提高,可提高HCC患者的总体生存率,降低总体死亡率和疾病特异性死亡率[37]。一项前瞻性研究结果显示,在增强CT和ECA-MRI后行EOB-MRI可以分别改变28%和19%患者的治疗前分期和治疗方案[38]。此外,EOB-MRI还可定量评估肝功能,为治疗方案的选择提供依据[37]。

局部治疗作为手术的替代方法,在HCC的治疗中起着关键作用,主要包括消融治疗、TACE和经动脉放射栓塞(trans-arterial radio-embolization,TARE)、立体定向消融放疗。在临床实践中,选择一种最佳方法准确识别被治疗病变的影像特征及早期发现肿瘤复发对于及时为患者选择最佳治疗方案非常重要。目前采用的HCC治疗反应评估标准包括修改版实体瘤疗效评估标准(modified response evaluation criteria in solid tumors,mRECIST)、欧洲肝脏研究学会 (european association for the study of the Liver,EASL)标准和LI-RADS治疗反应(LI-RADS treatment response,LI-RADS-TR)均是基于增强表现进行评估,而未纳入EOB-MRI肝胆期征象。已有研究证实EOB-MRI在HCC局部治疗后评估中的价值,其有助于识别存活肿瘤、坏死腔、受损肝组织及新发病变。肝胆期低信号单独或联合其他辅助征象(DWI和T2WI中等高信号)可提高检测LI-RADS-TR存活肿瘤的敏感度,而特异度不变[39,40]。EOB-MRI肝胆期出现较厚的、结节状、偏心性低信号区或不连续的低信号边缘有可能对表现不典型的复发灶具有重要价值[41]。病灶边缘出现薄的、连续光滑的APHE且肝胆期等信号区被定义为良性表现,其与水肿和动脉栓塞相关的周围灌注改变有关,这一表现可能持续长达1年,且随着时间的推移,被治疗病灶体积缩小。需要注意的是,不同局部治疗术后影像学表现不尽相同,肝胆期低信号和T2WI高信号区也可能与局部治疗后肝细胞功能改变有关[42]。为了使HCC患者得到适当的治疗管理,放射科医生必须了解与局部治疗相关的常见治疗后影像学表现,并对治疗前后的影像进行全面比较。

2.肝内胆管细胞癌

肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是第二常见的原发性肝脏肿瘤,EOB-MRI的特征性表现对于ICC的诊断具有较高的准确性。肿块型ICC在增强CT或ECA-MRI动脉期呈环状或条带状边缘强化,中心区富含纤维成分而呈延迟强化,可能伴有周围肝内胆管扩张。较少见的强化方式是类似HCC的早期强化表现,在小病灶中更常见,其纤维间质相对较少。与ECA不同,EOB-MRI移行期对比剂从细胞外间隙进入胆管,因此,相对于周围呈高信号的肝实质,病变表现为低信号(假性廓清)。在肝胆期,ICC缺乏OATP1B3通常呈非均匀低信号,表现为富含肿瘤细胞的边缘区呈低信号,中心区富含纤维间质使对比剂滞留而显示出靶征,是其特征性表现[43]。需要注意的是,由于纤维或促结缔组织增生成分的存在,部分HCC和一些少见的良性病变如硬化性血管瘤也可表现为靶征,此时难以与ICC鉴别。

EOB-MRI还可用于ICC预后评估,存在卫星结节、肝内转移、包膜侵犯提示预后不良[44]。

3.肝转移瘤

检测小转移灶:部分肿瘤肝转移(如CRLM)可行手术治疗或经术前化疗转化为可切除状态,提高患者5年生存率。然而,相当大比例的CRLM病变小于1 cm,增加了检测难度。结合肝胆期和DWI图像检测小于1 cm的CRLM敏感度为93%(CT仅为42%),其使用改变了45%病例的手术计划,并与更好的生存率相关[45]。因此,EOB-MRI在肝转移瘤诊断及治疗前评估中具有重要价值。

预测及评估疗效:相关研究显示基线EOB-MRI肝胆期特征可以预测CRLM患者的化疗反应[46]并与预后或生存存在相关性[47]。部分CRLM经过有效化疗后在影像上出现原有病灶消失(disappearing colorectal liver metastases,DLM)。但DLM达到放射学完全缓解并不意味着能够同时达到病理学完全缓解,55%的DLM病例在病理学上仍可发现存活肿瘤,33%的残留病变在2年内进展[48]。DLM的判断取决于将DLM定义为“消失”的成像方式及其检测CRLM的敏感度和特异度。与CT、超声造影及PET相比,EOB-MRI对DLM残留病变的预测准确度更高[49]。

新辅助治疗也与不良反应有关,如脂肪性肝炎或肝窦阻塞综合征(sinusoidal obstruction syndrome,SOS)。SOS是一种危及生命的疾病,其特征是肝小血管受损,在接受化疗(特别是奥沙利铂)的CRLM患者中常见。EOB-MRI肝胆期检测SOS的敏感度为75%,特异度为96%～100%,主要影像学表现为弥漫性外周网状低信号(由于小叶中心肝细胞受损)和肝静脉周围持续均匀强化(三叶草征),这些征象可能提示患者在2年内具有更高的疾病进展率[50]。欧洲胃肠道和腹部放射学会(ESGAR)推荐使用EOB-MRI检测接受化疗的CRLM患者SOS。

4.FNH和FNH样病变

FNH是肝脏常见的富血供良性病变,典型特征包括中央瘢痕、中心动脉、轮辐状血流及存在Kupffer细胞。据报道,在诊断小于3 cm的FNH时ECA-MRI的敏感度差异很大(范围从20%～80%),而EOB-MRI对这类病变的诊断准确度很高。肝胆期高信号、多分叶形态是FNH的诊断标准,23%～59%FNH表现为均匀强化,23%～66%FNH表现为外周高信号环(由于OATP3B1的过表达)[5]。

良性增生性结节可见于化疗后、慢性酒精性肝病或其他疾病患者的肝脏。此外,在肝脏血流动力学改变的情况下,如Budd-Chiari综合征,也可见富血供结节。病理上,这些结节与FNH相似,统称为FNH样结节。尽管FNH样病变通常较小,但其在EOB-MRI图像上的影像特征与FNH类似[5,6]。

5.肝腺瘤

分子病理学的进展使肝腺瘤可分为8种亚型,其出血和/或恶变的风险程度具有临床意义。肝腺瘤的影像学表现差异很大,EOB-MRI可提高对肝腺瘤主要亚型的诊断能力[51]。肝细胞核因子(HNF)-1α-失活型腺瘤在EOB-MRI图像上具有特征性表现,由于细胞内含脂,其表现为反相位信号较同相位减低,病变信号较均匀,动脉期轻度强化,100%的病例在肝胆期呈低信号。炎症型腺瘤在MRI上也有特征性表现,在T2WI上表现为明显高信号,动脉期强化明显,此外,环礁征(由于扩张的肝窦在T2WI上表现为外周更高信号)可出现于40%的病例中[52]。据报道,约14%的肝腺瘤在EOB-MRI肝胆期呈等或高信号,其中未分化型腺瘤发生率约11%,炎症型腺瘤发生率约14%,β-catenin激活型腺瘤发生率约59%[51],因此,必须在肝胆期高信号的肝脏局灶性病变鉴别诊断中考虑到这类肝腺瘤。

6.血管瘤

肝血管瘤通常在ECA-MRI上表现为渐进性持续强化,在平衡期呈高信号。相反,其在EOB-MRI上不表现为持续强化,在肝胆期呈低信号,这是由于Gd-EOB-DTPA比ECA更快从血池中代谢,在使用EOB-MRI评估时应考虑到这一点,重要的是在动态期发现特征性表现,如外周结节状强化和T2WI较高信号。部分血管瘤在EOB-MRI动脉期或门脉期显示早期完全强化,而少见的硬化性血管瘤在肝胆期可呈现靶征,因此,EOB-MRI对肝血管瘤的诊断并无明显优势。

在影像组学、影像-基因组学和人工智能方面的应用

作为新兴的放射学技术,影像组学、影像-基因组学和人工智能(artificial intelligence,AI)在放射学领域的应用正在飞速发展,可帮助临床进行治疗决策、改善患者预后,具有广阔的应用前景。影像组学通过应用一系列算法高通量提取不同的特征来识别影像标志物,将医学图像转化为定量数据。影像-基因组学结合了从医学图像中提取的大量定量数据和个体基因组表型。多项研究表明,影像组学、影像-基因组学所提取的EOB-MRI图像特征在区分DN与小HCC、HCC及其亚型的诊断、HCC表型和基因型(CK19、β-catenin突变、MVI、免疫学特征或Ki-67表达)的评估以及HCC治疗后反应、复发和生存预测、区分FNHs与腺瘤等方面具有巨大潜力[53-56]。基于EOB-MRI的影像组学也开始用于评估肝纤维化程度、确定肝硬化的可能原因并预测慢性肝病患者肝切除术后肝功能衰竭的可能性,并可能有助于在CRLM患者中筛选适合手术切除的患者[57]。

AI基于不同的模式识别算法,利用大数据进行监督学习或非监督学习,可自动、快速、精准地识别解剖特征并检测医学图像上的异常征象。在EOB-MRI中,AI可以无创性进行肝脏分段并计算其体积、预测肝纤维化并确定其等级(其诊断性能与MR弹性成像相仿)、评估肝功能、提高肝脏局灶性病变的诊断能力、预测HCC是否存在MVI等[58,59]。此外,AI还可以改善工作流程、优化图像质量(减少动脉期图像中的运动伪影)和采集方案(减少检查时间),并通过病变的共配准促进不同检查之间的比较,从而实现肿瘤的分割和评估。

总 结

EOB-MRI的优势在于肝脏局灶性病变的定性、HCC的高敏感诊断、分期、治疗方案制定及预后预测、肝转移的检测及治疗方案制定、HCC和肝转移的治疗反应、肝脏功能的评估,其正在与新的诊断工具(如生物标志物、影像组学、影像基因组学和人工智能等)相结合,以开发新的影像标志物,使其在肝脏肿瘤的临床应用前景愈加广阔,有助于临床医生全面评估患者病情、制订最佳治疗方案、改善患者预后。同时,我们也需要正确认识EOB-MRI的优势与不足,开展更加严谨的、高质量的多中心临床研究,促进相关成果早日进入临床诊疗指南,使患者受益。