自身免疫特征的间质性肺炎肺功能障碍的相关因素研究

赵书山，张春意，岳丽霞

间质性肺病（ILD）是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变，以活动性呼吸困难为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总称。ILD 病因复杂，可为特发性。此外，环境因素、职业因素、药物因素以及遗传因素也与ILD的发病有关，继发性ILD最常见的病因是系统性疾病，如结缔组织病（CTD）[1]。特发性ILD 和继发性ILD的临床进程、治疗策略及预后不同[2]。然而，有时CTD-ILD 很难做出明确诊断，因为ILD 可能是某些CTD 的唯一表现，或者CTD 相关症状不明显[3]。在没有明确CTD 的情况下，10%～20%的特发性ILD患者存在与自身免疫相关的症状和血清学异常[4]。为了区分特发性或与“隐性”CTD 相关的ILD，2015年欧洲呼吸学会和美国胸科学会工作组提出了“自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）”的分类标准[5]。IPAF 可能是一种异质性疾病，但关于IPAF 的研究结论存在差异，尚不清楚IPAF是一种独特的临床综合征还是特发性ILD[6]，IPAF 的管理仍然知之甚少。目前关于IPAF的研究多为短期、单中心的回顾性研究。因此本研究开展了纵向观察性研究，目的是探讨IPAF患者的临床特征，分析肺功能障碍的危险因素，并评估药物的治疗干预作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究采用纵向观察性研究，收集2021 年1 月至2022 年10 月在绍兴市人民医院就诊的门诊和住院IPAF 患者73 例，所有患者均符合2015 年欧洲呼吸学会和美国胸科学会工作组提出的“IPAF”分类标准[5]。纳入标准：IPAF 的诊断必须满足2 个先决条件：患者必须有肺高分辨率CT（HRCT）成像和/或外科肺活检证实的间质性肺炎证据；排除已知原因引起的间质性肺炎，且不符合CTD的诊断标准。诊断标准包括：（1）临床表现：包括特征性的肺外表现；（2）血清学：包括特征性的自身抗体；（3）形态学：包括特征性的胸部影像特点、肺组织病理特点或生理特点。IPAF 患者必须满足所有先决条件，并且3 个项目诊断标准中应至少具备2 个项目的表现（每个项目至少有1 个特征）。排除标准：（1）既往患有过敏性肺炎、放射性肺炎、尘肺、肺泡蛋白沉积症、结节病、严重感染、肺结核、肿瘤、妊娠或哺乳期妇女；（2）药物引起的ILD 及特发性ILD；（3）有严重心、脑、肾等并发症及合并其他严重原发病、精神病患者。

1.2 方法 主要观察指标：（1）肺功能障碍：定义为用力肺活量（FVC）相对于前一次就诊至少下降5%，在基线和至少每6 个月进行一次肺功能及肺HRCT检查。（2）基线变量：①社会人口特征；②临床特点；③IPAF 分类标准项目；④肺功能检查；⑤ILD 影像分型；⑥治疗用药：IPAF 诊断前3 个月内以及在随访期间使用糖皮质激素，IPAF 诊断前3 个月内以及在随访期间使用改变病情抗风湿药物（DMARDs），传统DMARDs 包括硫唑嘌呤（AZA）、霉酚酸酯（MMF）、甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特（LEF）、钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司、环孢素）和羟氯喹（HCQ），靶向合成或生物DMARDs 包括TNF抑制剂（TNFi）、利妥昔单抗（RTX）、托珠单抗（TZL）及托法替布等，抗肺纤维化药物包括吡非尼酮或尼达尼布。

1.3 统计方法 采用SPSS 22.0 统计软件进行分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示；计数资料采用检验。生存曲线采用Kaplan-Meier 法，并采用Log Rank 检验。随访期间将出现肺功能障碍作为因变量，先将某一自变量与因变量进行单变量Cox回归分析，如果自变量有统计学差异则引入多变量Cox回归分析，用比值比（OR）及95%置信区间（CI）估计临床各变量与出现肺功能障碍的联系强度。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IPAF 患者临床表现、血清学和形态学分析IPAF 最常见的临床表现为关节炎（30.1%）、皮疹（23.3%）和雷诺现象（16.4%）；最常见的血清学表现为ANA 阳性（84.9%）、抗SSA阳性（27.4%）和RF ＞2 倍正常值（9.6%）；肺CT 最常见的表现为NSIP（47.9%）和UIP（39.7%），见表1。

表1 73 例IPAF 患者分类诊断表现

2.2 IPAF 患者用药情况分析 研究期间，64.4%的患者接受糖皮质激素治疗；61.6%的患者应用传统DMARDs（MMF 21 例，钙调磷酸酶抑制剂8 例，HCQ 19 例，LEF 2 例，AZA 2 例）；1 例患者使用生物制剂（IL-6R 抑制剂1 例）；1 例患者使用靶向合成DMARDs（托法替布1 例）；13.7%的患者使用抗肺纤维化药物（吡非尼酮6 例，尼达尼布4 例）。

2.3 ILD 影像分型与肺功能障碍的关系 63%的IPAF 在随访中出现肺功能障碍。Kaplan-Meier 生存分析显示，肺部UIP表现与肺功能障碍有关，差异有统计学意义（=17.538，P ＜0.05，HR=3.756）；而NSIP 与肺功能障碍差异无统计学意义（=0.303，P＞0.05，HR=0.846）；UIP 肺功能障碍率明显高于NSIP，见图1。

图1 ILD 影像分型与肺功能障碍的关系

2.4 IPAF 患者肺功能障碍危险因素分析 以IPAF患者是否发生肺功能障碍（有=1，无=0）为因变量，纳入年龄、性别、吸烟史、血清学抗体、ILD影像分型及治疗药物进行单因素Cox生存回归分析，结果显示：年龄＞60 岁及UIP 为肺功能障碍的危险因素（均P＜0.05），抗SSA 抗体、MMF 应用为肺功能障碍的保护性因素（均P ＜0.05）。多因素Cox 回归分析，仍发现UIP为肺功能障碍的独立危险因素，MMF治疗是肺功能障碍的保护性因素，见表2。

表2 IPAF 患者肺功能障碍与临床变量的多因素Cox 回归分析

3 讨论

IPAF 在其自身的定义中是一种异质性疾病，其用来描述一个同时患有间质性肺炎和从临床、血清学、肺部形态学特征推测存在潜在的自身免疫状况的疾病患者。IPAF 具有其自身特点，不属于某一特定的CTD，也有别于特发性间质性肺炎。本研究发现IPAF最常见的临床表现是关节炎、皮疹和雷诺现象；最常见的血清学表现是ANA 阳性、抗SSA 阳性和RF ＞2 倍正常值。有研究报道，IPAF 患者以女性为主，年龄通常＞60 岁，最常见的临床和血清学表现为关节症状和血清ANA 抗体阳性[7]，这与本研究相符。值得注意的是，对症状的评估需要综合病史及专科医师体格检查，而不能仅仅依靠患者主观陈述来判定。

有研究发现HRCT 中NSIP 型占31.9%，外科肺活检的病理类型中NSIP型和OP型分别占22.9%和16.9%[7]。多项研究表明HRCT 最常见的模式均为NSIP 型[8]，这与本研究结果相符。诊断标准中HRCT或外科肺活检病理类型均除外UIP 型，而UIP 型是特发性间质性肺炎中最为常见的类型，不少回顾性研究发现形态学表现为UIP 型的IPAF 患者占一定比重，所以有学者建议将UIP 列入形态学诊断标准中，值得商榷。

ILD 以限制性通气障碍为特征，主要表现为FVC 明显下降[9]。在无支气管阻塞或肺气肿的情况下，FVC是限制性通气模式的特异性指标，与纤维化相关。而肺一氧化碳弥散量（DLCO）是肺泡炎、通气血流比例失调、血管受累和纤维化的指标[10]。DLCO特异性较低且可靠变化可能发生非常缓慢，有时需要长达数年的变化。所以本研究选择FVC 作为主要终点更能反应IPAF 患者肺功能变化。在本研究中，63%的IPAF 在随访中出现肺功能障碍。IPAF 在疾病的最初几年出现进展，因为50%的患者在IPAF诊断1 年内出现肺功能障碍。本研究分析了IPAF 出现肺功能障碍的相关危险因素。单因素分析显示，年龄＞60 岁及UIP 为肺功能障碍的危险因素。但多因素Cox 回归分析发现UIP 为肺功能障碍的独立危险因素。UIP 模式被认为与IPAF[11]和CTD-ILD[12]的死亡风险增加有关。与CTD-ILD 相似，IPAF 具有显著异质性，可存在不同的亚型，从而预后不同。与特发性ILD 相似，表现为UIP 型的IPAF 患者预后不佳。如果能及早识别异质性和高危因素，对如何管理患者、指导治疗和改善预后有重要的临床价值。

在治疗方面，IPAF 存在明显的个体差异并缺乏标准治疗，通常会使用治疗CTD-ILD的药物和抗纤维化药物。治疗决策需要多学科参与，要综合考虑患者的健康状况、肺外疾病以及ILD的严重程度等。有研究报道了56 例接受治疗的IPAF 患者，其中38例（67.9%）患者接受糖皮质激素治疗，16 例（28.6%）患者接受免疫抑制剂治疗，仅有3 例（5.4%）进行抗纤维化治疗[7]。一项小型观察性研究显示，糖皮质激素和MMF 对IPAF 有益[13]。有临床试验证实抗纤维化药物对IPAF 有积极的治疗作用[2]。本研究发现MMF 治疗是IPAF 肺功能障碍的保护性因素。这表明IPAF 与特发性ILD 相比，自身免疫特征相关的ILD 存在不同的发病机制[14]。有研究也表明MMF可减少IPAF 肺功能障碍进展[7]，这与本研究结果相符。有研究认为应该在进展性纤维化表型ILD 患者使用糖皮质激素。但本研究发现糖皮质激素治疗没有影响IPAF 患者的肺功能。本研究也评估了不同抗体对预后的作用，单因素分析显示抗SSA 抗体的存在与肺功能进展风险减少相关，但多因素分析没有发现相关性。

本研究局限性在于样本量偏小。尽管如此，本研究提供了该领域真实世界的研究证据。笔者认为IPAF 患者随着病程的延长会出现肺功能障碍，进而影响患者的预后。UIP 是肺功能障碍的独立危险因素，相对于糖皮质激素，MMF 治疗有利于肺功能。这些结论可能有助于临床医生的日常实践。治疗IPAF 患者应倾向于类似CTD-ILD 的免疫抑制剂疗法，还是特发性肺纤维化的抗纤维化疗法，可能与其形态学特征密切相关。如NSIP 型可能对免疫抑制剂疗法更有效，UIP 型可能更倾向于抗纤维化疗法。关于IPAF 治疗干预仍需要大样本的前瞻性研究。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明赵书山：实施研究、论文撰写；张春意：数据整理、统计学分析；岳丽霞：研究指导、论文修改