血清CXCL1 和CXCL2 水平与急性呼吸窘迫综合征患者肺顺应性及短期预后的相关性

褚利红，唐坎凯，王陆银

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是以急性呼吸衰竭、难治性低氧血症、肺顺应性降低为特征的呼吸系统危重症，重症医学病房中ARDS的发生率约10%[1]。其具有病情重、死亡率高的特点，早期准确评估病情、预测预后并为指导制定防治方案提供依据一直是重症医学领域的研究热点。肺顺应性的评估在ARDS 机械通气治疗中十分重要[2-3]，但仅依靠肺顺应性进行ARDS病情和预后的评估存在滞后性以及灵敏度、特异度低等局限；因此需结合其他无创标志物检测以进一步优化病情评估。炎症反应在ARDS的发生发展中起重要作用，CXC 趋化因子配体（CXCL）1、CXCL2 是发挥促炎效应的趋化因子。相关的动物实验证实CXCL1、CXCL2 介导的促炎效应参与了ARDS 的发生发展[4]。另有CXCL 相关的临床研究表明血清中多种CXCL 的变化对肺炎、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病的病情及预后具有评估价值[5-6]。但CXCL1、CXCL2 变化对ARDS 的影响鲜有研究报道。基于此，本研究分析血清CXCL1和CXCL2 水平与ARDS 患者肺顺应性及短期预后的关系，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性选取2020 年6 月至2022 年10 月期间湖州市第一人民医院收治的ARDS 患者作为研究对象，纳入标准：（1）符合ARDS 的诊断标准[7]；（2）发病至入院时间＜48 h；（3）有明确病因；（4）临床资料完整；（5）接受机械通气治疗；（6）入院后24 h 内留取血清样本。排除标准：（1）合并自身免疫性疾病或正在使用糖皮质激素、免疫抑制剂治疗；（2）合并恶性肿瘤；（3）哺乳或妊娠妇女；（4）入院后24 h 内死亡。共纳入患者112 例，包括男64 例，女48 例；年龄（56.5±8.3）岁；体质量指数（BMI）（22.68±5.12）kg/m2；病因为肺部感染58 例，吸入性肺炎7 例，肺挫伤8 例，肺外感染28 例，非胸部创伤11 例。根据患者入院后28 d 的生存状况分为存活组（n=68）和死亡组（n=44）。本研究获得湖州市第一人民医院医学科研与临床试验伦理委员会批准通过[伦审第（2022KYLL041）号]，并取得患者本人或家属的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集患者一般资料，包括性别、年龄、BMI、吸烟史及病因等。入院后24 h 内完成实验室检查，收集白细胞计数（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板计数（PLT）、C反应蛋白（CRP）、白蛋白（Alb）及肌酐（Cr）等数据。根据患者入院后24 h 内各项指标的最差值进行急性生理学及慢性健康状况评分II（APACHE II）和序贯器官衰竭评估（SOFA）。根据氧合指数（PaO2/FiO2）评估患者的病情严重程度，PaO2/FiO2＞200 ～300 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）为轻度组（n=56）、＞100 ～200 mmHg 为中度（n=36）、≤100 mmHg 为重度（n=20）。

1.2.2 机械通气方法及肺顺应性评估 所有患者均接受机械通气治疗，静脉注射丙泊酚1.0～1.5mg/kg、咪达唑仑0.1 ～0.15 mg/kg 诱导麻醉后进行气管插管，连接呼吸机进行机械通气，选择容量控制模式（A/C），吸入氧气浓度为70%～100%、呼气末正压（PEEP）5 ～20 cmH2O（1 cmH2O≈98 Pa）、呼吸频率10 ～20 次/min、吸气峰流速30 ～50 L/min、潮气量（Vt）6 ～8 ml/kg，治疗过程中根据血气分析和氧合水平调整参数。在给药治疗前进行肺顺应性评估，计算公式为Vt/（峰压值―PEEP）。

1.2.3 血清CXCL1、CXCL2 检测 入院后24 h 内采集患者血清样本3 ～5 ml，放置在－80 ℃超低温冰箱储存。检测时，统一取出血清样本解冻，采用酶联免疫吸附法试剂盒（上海酶联生物科技公司）检测血清CXCL1、CXCL2 水平，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3 统计方法 采用SPSS 23.0 统计软件进行统计处理，正态分布的计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用方差分析，两组间比较采用t 检验；偏态分布的计量资料以中位数（四分位数）表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验；计数资料以百分比表示，组间比较采用检验；相关性分析采用Pearson检验；预后的影响因素分析采用Logistic回归模型分析；预测效能分析采用受试者工作特征（ROC）曲线。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 轻度组、中度组、重度组血清CXCL1、CXCL2水平及肺顺应性比较 中度组、重度组血清CXCL1、CXCL2 水平高于轻度组，肺顺应性低于轻度组（均P＜0.05）；重度组血清CXCL1、CXCL2 水平高于中度组，肺顺应性低于中度组（均P ＜0.05），见表1。

表1 轻度组、中度组、重度组ARDS 患者血清CXCL1、CXCL2 水平及肺顺应性比较

2.2 ARDS 患者血清CXCL1、CXCL2 水平与肺顺应性的相关性 ARDS患者血清CXCL1、CXCL2 水平与肺顺应性呈负相关（r=－0.375、－0.315，均P＜0.05）。

2.3 存活组与死亡组临床资料比较 两组性别、年龄、BMI、吸烟史、病因、WBC、Hb、PLT、Alb 差异均无统计学意义（均P ＞0.05）；死亡组CRP、Cr、APACHE II 评分、SOFA 评分及血清CXCL1、CXCL2 水平均高于存活组，肺顺应性低于存活组（均P ＜0.05），见表2。

表2 存活组与死亡组ARDS 患者临床资料及血清CXCL1、CXCL2 水平、肺顺应性比较

2.4 ARDS 患者短期生存预后的影响因素 以ARDS 患者的短期生存预后为因变量（死亡=1、存活=0），将表2 中差异有统计学意义的指标作为自变量，进行多因素Logistic 回归分析显示：CRP、APACHE II评分、CXCL1、CXCL2、肺顺应性是ARDS患者短期生存预后的影响因素（均P ＜0.05），见表3。2.5 ARDS 患者短期预后的预测 绘制CRP、APACHEII评分、肺顺应性、CXCL1、CXCL2 单独及联合预测ARDS 患者短期预后的ROC 曲线，结果显示5 项指标单独及联合均对ARDS患者的短期预后有预测价值，曲线下面积（AUC）及灵敏度、特异度见表4。

表3 ARDS 患者短期生存预后的影响因素分析

表4 ARDS 患者短期预后的预测分析

3 讨论

ARDS基本病理生理特征是肺泡水肿和塌陷导致的通气血流比失调、肺泡及肺间质内以中性粒细胞为主的多种炎症细胞浸润，其中肺内及全身炎症反应的级联放大激活是导致ARDS 发生及病情进展的重要生物学环节[8]。多项临床研究以炎症因子为血清标志物用于ARDS 病情及预后的评价[9-10]。

CXCL1 和CXCL2 是两种来源于气道上皮细胞和肺泡上皮细胞的趋化因子，其主要生物学功能是与趋化因子受体结合后促进中性粒细胞向肺间质及肺泡内聚集和浸润，进而激活炎症反应的级联放大，促进炎症介质的瀑布式释放[11-12]。本研究结果显示，随着ARDS 的病情加重，血清CXCL1 和CXCL2 也呈现相应增加的趋势。这提示CXCL1 和CXCL2 增多参与ARDS 的病情加重，相关机制可能是两种趋化因子增多致使炎症反应加剧，促进炎症细胞的肺内浸润，进而加重ARDS 的病情。

肺顺应性是反映气道阻力的指标，ARDS 的肺泡水肿和塌陷直接影响肺顺应性。多项研究证实ARDS患者的肺顺应性降低，且与病情加重、短期预后不良有关[13-14]。本研究结果显示，ARDS 患者的肺顺应性表现为重度组＜中度组＜轻度组、死亡组＜存活组，与既往其他学者的研究结论一致[13-14]。炎症反应激活是影响肺顺应性的重要因素，本研究结果显示，ARDS 患者血清CXCL1 和CXCL2 水平与肺顺应性呈负相关，这提示在ARDS 发生及进展过程中CXCL1 和CXCL2 增多影响患者的肺顺应性。

28 d 存活情况是评估ARDS短期预后的常用手段，肺顺应性降低、APACHE II 及SOFA 评分增加是已知ARDS患者短期预后不良的危险因素[13，15]；但存在检测依赖呼吸机、评估过程复杂、灵敏度和特异度低等不足。本研究结果显示，死亡组患者血清CXCL1和CXCL2 水平均高于存活组，且两项指标均对短期预后有较好的预测价值，灵敏度和特异度均超过80%。这提示CXCL1 和CXCL2 是预测ADRS 预后的潜在血清标志物。进一步的Logistic 多因素分析及ROC 曲线分析均提示CXCL1、CXCL2、CRP、APACHE II 评分、肺顺应性对ARDS 患者的预后具有较好的预测价值，联合检测的预测灵敏度和特异度最优，分别达到93.18%和94.12%。

本研究存在一些不足，所有ARDS 患者均接受机械通气治疗，通过呼吸机测定肺顺应性，未接受机械通气治疗、无法测定肺顺应性的ARDS 患者未纳入研究，今后可收集未接受机械通气治疗的ARDS患者并评估其CXCL1、CXCL2 对预后的预测价值。但总体来说，ARDS 患者血清CXCL1、CXCL2 水平增加与病情加重、肺顺应性降低及短期预后不良有关，联合CXCL1、CXCL2、肺顺应性、CRP、APACHE II 评分为临床评价ARDS 短期预后提供了新方法。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明褚利红：患者入组、血清样本检测、文章写作；唐坎凯：数据审核、文章审校；王陆银：数据的统计学处理