不同剂量S-氯胺酮对老年髋关节置换病人术后认知功能及血清NSE、S-100β蛋白水平的影响

王勇 胡玉萍

当前全世界每年进行约100万例髋关节置换术,这个数字预计会在接下来的20年内增加一倍,且髋关节手术病人多为老年群体[1]。术后认知功能障碍(POCD)是老年病人常见的并发症[2],其与术后并发症增加、死亡率增加、丧失独立性和医疗费用增加等相关,行骨科手术的老年病人发生POCD的风险更高[3],如何改善老年病人术后认知功能成为了临床关注的重点。S-氯胺酮是氯胺酮的右旋异构体,具有良好的镇痛效果,有研究发现S-氯胺酮能够减轻手术诱导的大鼠POCD[4]。但对于不同剂量的S-氯胺酮对病人术后认知功能的影响,现阶段研究较少。因此,本次研究旨在探讨不同剂量S-氯胺酮对老年病人术后认知功能及POCD标记物血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)和S-100β蛋白水平的影响,为临床提供相关参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月至2021年6月于本院择期行单侧髋关节置换术病人60例。纳入标准:(1)年龄≥65岁;(2)ASA分级Ⅰ～Ⅱ级;(3)临床资料完整。排除标准:(1)合并中枢神经系统或精神疾病者;(2)术前MMSE评分<24分者;(3)有椎管内麻醉禁忌证;(4)不能交流,无法进行评分病人;(5)血压控制不佳的高血压病人;(6)术前使用精神类药物;(7)有局麻药过敏史;(8)BMI≥28。剔除标准:(1)术中更改麻醉方式或手术方式;(2)术后无法接受认知功能测试。采用随机数表法,将病人分为3组,对照组和不同剂量S-氯胺酮组(S1组、S2组),每组20例。S1组:男11例,女9例;年龄66～82岁,平均(70.53±8.11)岁;手术时间92～161 min,平均(131.55±20.05)min。S2组:男13例,女7例;年龄67～80岁,平均(70.81±8.25)岁;手术时间90～158 min,平均(130.18±19.57)min。对照组:男10例,女10例;年龄67～81岁,平均(71.15±8.31)岁;手术时间88～160 min,平均(132.11±21.31)min。3组一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已获医院医学伦理委员会批准(20200819-k009),病人及其家属均已签署知情同意书。

1.2 方法 由一位对分组未知的住院医生术前1 d访视病人,并行MMSE评分[5]。手术当天,病人常规禁饮禁食,行桡动脉穿刺置管,由一位对分组未知的高年资主治医师在超声引导下行腹股沟韧带上髂筋膜阻滞[0.25%罗哌卡因(AstraZeneca AB,生产批号:H20140764)30 mL]。待神经阻滞完成20 min后入手术室开通静脉,接心电监护,摆好体位后行L3～L4或L2～L3间隙蛛网膜下腔阻滞[0.5%布比卡因(安徽长江药业有限公司,生产批号:H34020931)2.0～2.5 mL],调整麻醉平面在T8～T10。术中S1组予以S-氯胺酮(江苏恒瑞医药股份有限公司,生产批号:H20193336) 0.1 mg/kg单次静脉注射+0.12 mg/(kg·h)持续静脉泵注;S2组予以S-氯胺酮0.1 mg/kg单次静脉注射+0.25 mg/(kg·h)持续静脉泵注;对照组予以单次静脉注射0.1 mL/kg 0.9%生理盐水,随后持续输注0.25 mL/(kg·h) 0.9%生理盐水,3组均持续泵注至缝皮开始,术毕送入恢复室观察30 min后送回病房。术后镇痛采用静脉自控镇痛:舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司,生产批号:91A11091)150μg+右美托咪定(扬子江药业,生产批号:21032831)200μg+盐酸帕洛诺司琼(杭州九源基因工程有限公司,生产批号:20200709)0.15 mg+生理盐水150 mL。其中舒芬太尼的设定持续剂量均为 0.02μg/(kg·h),自控按压量为1.5 mL,锁定时间为5 min。

1.3 观察指标

1.3.1 血清炎性因子、NSE、S-100β蛋白水平:分别于术前1 d(T1)和术后24 h(T2)、48 h(T3)、72 h(T4)采集病人静脉血5 mL,采用放射免疫法测定病人的IL-6、TNF-α水平。采用单克隆放射免疫分析法测定神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平,采用单克隆双位点免疫发光法测定S-100β蛋白水平。

1.3.2 认知功能状况:在T1、T2、T3、T4,由对分组未知的同一住院医生采用MMSE评估病人的认知功能状况,总分为30分,分值越低说明认知功能受损越严重。

1.3.3 术后疼痛状况和阿片类镇痛药使用剂量:在T2、T3、T4,采用VAS评估病人的术后疼痛,总分为10分,分数越高说明疼痛越剧烈;同时,记录病人术后3 d内的阿片类镇痛药使用剂量。

2 结果

2.1 3组血清炎性因子、NSE、S-100β蛋白水平比较 T1时,3组的血清炎性因子、NSE、S-100β蛋白水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);T2、T3、T4时,S1组、S2组的IL-6、TNF-α、NSE、S-100β蛋白水平均低于对照组,且S1组低于S2组(P<0.05)。见表1。

表1 不同时间点3组血清炎性因子、NSE、S-100β水平比较

2.2 3组MMSE评分比较 T1时3组的MMSE评分差异无统计学意义(P>0.05);T2、T3、T4时,S1组、S2组的MMSE评分均高于对照组,且S1组高于S2组(P<0.05)。见表2。

表2 不同时间点3组MMSE评分比较分,n=20)

2.3 3组VAS评分和阿片类镇痛药使用剂量比较 S1组、S2组T2、T3、T4时的VAS评分、阿片类镇痛药使用剂量均低于对照组,且S1组低于S2组(P<0.05)。见表3。

表3 3组不同时点间VAS评分和阿片类镇痛药使用剂量比较

3 讨论

POCD是择期髋关节置换术常见的术后并发症,Kitsis等[5]的研究发现其中位发生率为14.8%,高龄是危险因素之一。因此,老年病人改善术后认知功能有重要意义。

N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体广泛存在于中枢神经系统,对维持学习和记忆至关重要,S-氯胺酮是临床常用的麻醉药物[6],为NMDA受体阻断剂。静脉注射S-氯胺酮能有效地辅助镇痛,减轻术后阿片类药物的需求[7]。目前S-氯胺酮多被关注于治疗抑郁症方面[8],关于POCD的研究较少。Liu等[9]的研究发现,S-氯胺酮可降低乳腺癌术后谵妄发生,Kose等[10]的研究发现,相较于甲泼尼龙,S-氯胺酮更具有神经保护作用。S-氯胺酮可通过选择性阻断NMDA 受体,阻断真核细胞的延伸因子-2激酶,通过诱导其去磷酸化,上调原肌球蛋白受体激酶B的表达,促进神经营养性因子的释放及突触形成,改善神经功能;也可通过抑制中枢炎症、减少Aβ介导的麻醉药物的神经毒性,从而降低老年病人POCD发生率[11]。也有研究发现,S-氯胺酮的常规剂量可引起突触可塑性降低,促使部分神经细胞凋亡,对病人的认知功能有短暂抑制作用[12]。因此,如何选择S-氯胺酮的使用剂量是临床研究的热点。

在本研究中,T2、T3、T4时,S1组和S2组的IL-6、TNF-α、NSE、S-100β蛋白水平均低于对照组,且S1组低于S2组(P<0.05);S1组、S2组的MMSE评分均高于对照组,且S1组高于S2组(P<0.05)。该结果提示,小剂量S-氯胺酮能有效调节炎性因子和NSE、S-100β蛋白水平,减少POCD发生风险。NSE是二聚体蛋白,为生物体内糖酵解途径的关键酶,广泛存在于神经阻滞和神经内分泌阻滞中[13]。S-100β蛋白是存在于中枢神经系统、周围神经系统的神经胶质中的酸性结合蛋白,主要参与蛋白磷酸化、酶活性、维持钙离子浓度稳定,对病人的认知功能具有重要意义[14]。当病人出现神经系统损伤时,NSE、S-100β蛋白具有较好敏感性。彭小乐等[15]认为,发生POCD的病人NSE、S-100β蛋白水平明显高于未发生POCD的病人。同时,损伤的发生会引起炎症反应,导致炎性因子水平升高。

S-氯胺酮作为一种麻醉药物,相较于较大剂量的S-氯胺酮[0.1 mg/kg单次静脉注射+0.25 mg/(kg·h)持续静脉泵注],小剂量的S-氯胺酮[0.1 mg/kg单次静脉注射+0.12 mg/(kg·h)持续静脉泵注]能减弱对NMDA受体阻滞作用,避免剂量过大增加神经细胞凋亡,使病人的神经系统损伤减轻,进而降低IL-6、TNF-α、NSE、S-100β蛋白水平[16-18]。S1组病人术后各时间段的IL-6、TNF-α、NSE、S-100β蛋白水平较低则说明病人的认知功能受损较轻,故病人的MMSE评分较高。此外,在本次研究中还发现,T2、T3、T4时,S1组、S2组的VAS评分、阿片类镇痛药使用剂量均低于对照组,且S1组低于S2组(P<0.05)。该结果提示,小剂量S-氯胺酮能有效减轻病人术后疼痛,减少阿片类镇痛药使用剂量。在另一项研究中发现,麻醉维持期间静脉泵注0.125、0.25 mg/(kg·h)艾司氯胺酮有助于减少术中阿片类药物剂量,这与本研究结果基本一致[19]。究其原因,S-氯胺酮麻醉镇痛催眠强度是消旋体氯胺酮的2倍,达到相同麻醉效果使用剂量仅是后者的一半,且S-氯胺酮的体内清除率较高,作用时间较短,使用小剂量的S-氯胺酮也能获得良好的镇痛效果,使病人术后疼痛减轻[20-22]。有研究发现,术后疼痛通过上调海马NMDA受体参与麻醉手术后记忆障碍的形成,该研究提示术后疼痛管理可能对预防老年病人POCD具有重要意义[23]。

本文局限性:(1)本研究为单中心研究,样本量有限,可能存在一定的偏倚;(2)可配合评分的研究对象多为有一定文化水平的人群,在人群选择上存在一定偏倚;(3)本试验未做长期随访,后续还需大样本多中心研究,并采用多种评分方法开展进一步验证。

综上所述,术中持续静脉泵注小剂量S-氯胺酮能有效调节髋关节置换术术后炎性因子和NSE、S-100β蛋白水平,减轻病人术后疼痛,减少阿片类镇痛药使用剂量,改善术后认知功能。