过敏性鼻炎患儿血清sST2水平及其与病情严重程度及粉尘螨滴剂治疗反应性的相关性▲

吴 勇 徐小鸿 曾丽霞

(自贡市第一人民医院耳鼻咽喉头颈外科,四川省自贡市 643000)

过敏性鼻炎是机体接触特异性过敏原后由IgE介导的鼻黏膜变态炎症反应,临床表现主要为反复打喷嚏、流清涕、鼻塞、鼻痒等,严重影响患者的学习、工作、生活和身心健康。研究显示,在过去20年我国成人和儿童患过敏性鼻炎的人数呈上升趋势,其中11个中心城市过敏性鼻炎患病率高达8.0%～21.4%[1]。目前,临床上治疗过敏性鼻炎的方案包括药物治疗、避免接触过敏原、过敏原特异性免疫治疗(allergen-specific immunotherapy,AIT)等。与其他治疗方案相比,AIT方案是唯一被证实能够改变过敏性鼻炎进程的病原学治疗方案,临床上AIT方案常见的给药途径为皮下注射和舌下含服,其中患者对舌下含服的接受度较高[2]。舌下含服粉尘螨滴剂是临床上常用的AIT方案,但仍有部分患者对其反应性不高,因此分析患者对粉尘螨滴剂治疗反应性的影响因素对改善患者预后具有重要意义。还有研究显示,白细胞介素(interleukin,IL)-33/生长刺激表达基因2蛋白(growth stimulation expressed gene 2,ST2)信号通路在过敏原诱导的呼吸系统炎症性疾病中发挥关键作用[3]。IL-33是近年来新发现的炎症因子,可溶性ST2(soluble ST2,sST2)是IL-33的特异性受体,其通过竞争性结合方式与IL-33结合,抑制IL-33所介导的炎症反应[3]。但目前有关sST2与过敏性鼻炎之间相关性的研究较少。因此,本研究探讨过敏性鼻炎患儿血清sST2水平及其与病情严重程度及粉尘螨滴剂治疗反应性的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年5月至2021年5月在我院就诊的100例过敏性鼻炎患儿设为观察组,病程6～30(18.87±8.92)个月。另选取同期在我院进行健康体检的100例健康儿童设为对照组。纳入标准:(1)观察组所有患儿均符合过敏性鼻炎的诊断标准[4];(2)观察组所有患儿均接受粉尘螨皮肤点刺试验,结果为阳性(++及以上);(3)近半个月内两组研究对象均未服用过糖皮质激素类或抗组胺类药物;(4)观察组患儿能够坚持治疗及完成随访;(5)两组研究对象的临床资料完整;(6)两组研究对象的家长均对本研究知情并签署同意书。排除标准:(1)存在免疫系统疾病者;(2)存在未控制的哮喘或不能逆转的肺部疾病者;(3)合并急慢性心肾功能不全者;(4)既往有过敏性休克病史者;(5)同时服用β受体阻滞剂或血管紧张素转化酶抑制剂者。两组研究对象的一般资料差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准。

表1 两组研究对象一般资料的比较

1.2 治疗方法 给予所有过敏性鼻炎患儿依巴斯汀(商品名:开思亭;Industrias Farmaceuticas Almirall,S.L.,国药准字H20140855)口服(10 mg/d,1次/d),盐酸左卡巴斯汀鼻喷雾剂(Janssen Pharmaceutica N.V.,国药准字BH20040201)喷鼻(每鼻孔每次喷2揿,2次/d),粉尘螨滴剂(浙江我武生物科技股份有限公司,国药准字S20060012)舌下含服。粉尘螨滴剂用法用量:治疗第1周使用粉尘螨滴剂1号,第1、2、3、4、5、6、7天分别舌下含服1、2、3、4、6、8、10滴,滴含2 min后吞服,1次/d;治疗第2周使用粉尘螨滴剂2号,用法用量同第1周;治疗第3周使用粉尘螨滴剂3号,用法用量同第1周;治疗第4周使用粉尘螨滴剂4号,第1～7天分别舌下含服3滴,滴含2 min后吞服,1次/d,之后维持治疗,总疗程为1年。若治疗期间患儿出现过敏性哮喘急性发作,则停药并给予对症治疗,停药超过2周则重新开始治疗。

1.3 血清学指标的检测 于观察组患儿入院时、对照组研究对象体检时,分别抽取其空腹静脉血5 mL,室温下3 000 r/min离心10 min,取上层血清,采用ELISA检测血清IgE、IL-33、sST2水平,ELISA试剂盒均购自上海科瑞生物医药科技有限公司(批号分别为20180211、20191210、20190305)。观察组于治疗1年后再次检测血清IL-33、sST2水平,检测方法同上,检测试剂盒购自上海科瑞生物科技有限公司(批号分别为20190410、413037)。

1.4 临床评价指标 (1)于观察组患儿入院时,采用鼻部症状总评分(Total Nose Symptom Score,TNSS)[5]评价其鼻部症状,包括鼻塞、鼻痒、喷嚏和鼻涕4项条目,每项0～3分,得分越高说明该症状越严重。(2)于观察组患儿入院时,采用视觉模拟量表(Visual Analogue Scale,VAS)评分[6]评估其病情严重程度,评分越高说明患者病情越严重。

1.5 疗效评价 根据观察组患儿入院时、治疗1年后的VAS评分变化情况计算临床症状改善百分比,以此评价临床疗效。临床症状改善百分比=(治疗前VAS评分-治疗后VAS评分)/治疗前VAS评分×100%。临床症状改善百分比>50%为显效,25%～50%为有效,<25%为无效。将显效和有效患儿纳入有效组,无效患儿纳入无效组。

1.6 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示,组间比较采用两独立样本t检验,组内比较采用配对t检验;计数资料以例数(百分比)表示,组间比较采用χ2检验;采用Pearson检验分析指标之间的相关性;绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线,分析治疗前血清sST2水平预测过敏性鼻炎患儿对粉尘螨滴剂治疗反应性的应用价值。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组研究对象血清学指标的比较 观察组治疗前的血清IgE、IL-33、sST2水平高于对照组(P<0.05),见表2。

表2 两组研究对象血清学指标的比较(x±s)

2.2 不同疗效过敏性鼻炎患儿血清sST2、IL-33水平的比较 治疗后随访1年,无失访病例。100例过敏性鼻炎患儿中,共65例患儿纳入有效组,35例纳入无效组。治疗后,有效组患儿的血清sST2、IL-33水平低于治疗前(P<0.05),但无效组上述指标与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗前后,有效组患儿的血清sST2、IL-33水平低于无效组(P<0.05),见表3。

表3 不同疗效过敏性鼻炎患儿血清sST2、IL-33水平的比较(x±s,ng/mL)

2.3 过敏性鼻炎患儿血清sST2水平与TNSS、VAS评分、血清IgE水平的相关性 治疗前过敏性鼻炎患儿的血清sST2水平与TNSS、VAS评分及血清IgE水平呈正相关(r=0.718、0.471、0.830,P<0.001),见图1、图2、图3。

图1 过敏性鼻炎患儿血清sST2水平与TNSS的相关性

图2 过敏性鼻炎患儿血清sST2水平与VAS评分的相关性

图3 过敏性鼻炎患儿血清sST2水平与血清IgE水平的相关性

2.4 血清sST2 水平预测过敏性鼻炎患儿对粉尘螨滴剂治疗反应性的价值 ROC曲线分析显示,治疗前血清sST2水平预测过敏性鼻炎患儿对粉尘螨滴剂治疗反应性的曲线下面积为0.834(95%CI:0.710,0.874;P<0.001),敏感性为89.23%,特异性为62.86%,截值为28.74 ng/mL,见图4。

图4 血清sST2水平预测过敏性鼻炎患儿对粉尘螨滴剂治疗反应性的ROC曲线图

3 讨 论

AIT是目前唯一可以改善过敏性鼻炎自然病程的治疗方式,特别是在儿童中,AIT还能够减少过敏导致的哮喘发生,减轻支气管高反应性[7]。研究表明,AIT能显著改善过敏性鼻炎患者的过敏症状,并减少急救药物的使用量,但经过长时间的治疗后,仍然有部分患者的病情无明显改善。目前尚无有效方法预测AIT的反应性和临床疗效[8]。有学者指出,IL-33/ST2信号通路在过敏原诱导的呼吸系统炎症性疾病中起着关键作用[9]。有关IL-33与过敏性疾病之间关系的研究较多,但鲜见有关sST2与过敏性疾病之间关系的研究,现有的sST2相关研究多集中在心肌梗死、脓毒症等疾病[10-11]。sST2作为IL-33 的诱饵受体,在肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞中呈高表达,且sST2能够促进CD4+T淋巴细胞向Th2分化,诱导Th2分泌IL-5和IL-13等炎症因子[12]。研究表明,sST2水平升高能够诱发免疫反应,加重疾病活动性和组织器官损伤[13]。因此研究血清sST2水平在过敏性鼻炎中的作用及其对AIT反应性的影响,对于提高过敏性鼻炎患者的疗效及改善患者预后具有重要意义。

本研究结果显示,观察组治疗前的血清IL-33、sST2水平高于对照组(P<0.05),提示IL-33、sST2在过敏性鼻炎患儿血清中的表达上调,两者共同诱发的免疫反应和炎症反应可能对儿童过敏性鼻炎的发生发挥重要作用。过敏性鼻炎的发病机制主要是机体暴露于过敏原后产生的IgE与鼻黏膜中肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力IgE受体结合,当机体再次接触过敏原时,过敏原会与靶细胞表面的IgE结合,并通过广泛的桥联反应激活效应细胞,导致组胺和白三烯等炎症介质释放,从而引发一系列临床症状[14]。由此可见,血清IgE水平可以反映机体变态反应性的强弱,同时在一定程度上也可反映过敏性鼻炎的病情严重程度。因此,本研究将血清IgE水平与TNSS、VAS评分共同作为病情严重程度的评价指标,分析血清sST2水平与过敏性鼻炎患儿病情严重程度的相关性。结果显示,治疗前观察组血清sST2水平与血清IgE水平、TNSS、VAS评分呈正相关(P<0.05),这提示检测血清sST2水平有助于评估过敏性鼻炎患儿的病情严重程度。ST2是调节免疫细胞功能的关键介质,参与抗原呈递过程,并促进免疫反应。当机体暴露于过敏原时,过敏原会刺激内皮细胞和上皮细胞分泌IL-33,IL-33水平升高会上调ST2的表达,尤其是在树突状细胞中,激活树突状细胞会促进CD4+T淋巴细胞向Th2分化,并诱导Th2型细胞因子(IL-4、IL-5和IL-13)的产生,这些细胞因子水平升高会促进B淋巴细胞活化并分泌IgE ,进而促进肥大细胞脱颗粒及组胺释放,导致过敏症状加重[15-16]。还有学者指出,血清sST2水平与嗜酸性粒细胞数量呈正相关,其原因可能是sST2通过与IL-33特异性结合,促进Th2的活化,导致IL-4和IL-5的合成和释放增加,其中IL-4可以促进IgE的合成,IL-5可以促进造骨髓嗜酸性粒细胞前体的分化与释放,嗜酸性粒细胞可产生过氧化物、白三烯类等炎症介质,进而加重病情[17]。因此,血清sST2水平升高可加剧过敏性鼻炎患儿的病情。

本研究结果还显示,有效组治疗后的血清sST2水平较治疗前降低(P<0.05),而无效组治疗前后血清sST2水平没有明显变化(P>0.05)。这说明通过监测血清sST2水平可以判断过敏性鼻炎患儿对粉尘螨滴剂治疗的反应性。AIT是一种诱导免疫耐受的治疗方法,特定抗原的重复刺激可能会影响树突状细胞的功能并阻止抗原呈递过程和免疫反应的启动[18]。而ST2 是在抗原呈递过程中调节功能性树突状细胞亚群的关键分子,可促进Th2型炎症反应的发生、B淋巴细胞的活化和分泌、肥大细胞的脱颗粒[19]。故血清sST2水平与过敏性鼻炎患儿对粉尘螨滴剂治疗的反应性密切相关。此外,本研究结果还显示,治疗前有效组的血清sST2水平低于无效组(P<0.05),ROC曲线分析也显示治疗前血清sST2水平预测过敏性鼻炎患儿对粉尘螨滴剂治疗反应性的曲线下面积为0.834(P<0.05),说明血清sST2水平是预测过敏性鼻炎患儿对粉尘螨滴剂治疗反应性的可靠生物学标志物。

本研究存在一定的局限性:样本量相对较小,研究对象均为同一人种且来源单一,这可能会造成选择偏倚;本研究没有分析随访期间血清sST2水平的变化与患儿病情的关系,这可能会对后续的治疗产生影响。此外,目前在评估AIT疗效方面缺乏统一的标准,这可能会限制本研究结果在临床上的适用性。

综上所述,过敏性鼻炎患儿的血清sST2水平升高,其与患儿病情严重程度密切相关,且可作为预测过敏性鼻炎患儿对粉尘螨滴剂治疗反应性的生物学标志物。