PD-1抑制剂治疗肝癌患者的临床疗效及ECOG-PS评分联合Child-Pugh分级对肿瘤超进展的预测价值

陈方红 刘 娱 边 界

(凉山彝族自治州第一人民医院肿瘤科,四川省西昌市615000)

原发性肝癌(简称“肝癌”)是一种主要由病毒感染或肝硬化引发的恶性肿瘤,主要症状有持续性腹胀、乏力消瘦、右侧季肋部疼痛等,高发于男性中年人群[1]。近年来,全球范围内肝癌的发病率高居所有疾病发病率的前5,且死亡率较高,而我国肝癌发病人数占全球发病人数的53%左右[2]。目前临床上针对肝癌的治疗方法以肝切除根治术为主,辅以肝动脉化疗栓塞、放化疗等方案,但恶性肝肿瘤早期症状并不明显,常延误就诊时间,导致患者预后普遍较差,其中接受肝癌根治术的确诊患者不足30%,5年生存率低于10%[3-4]。近年来,免疫治疗的临床应用为肝癌患者提供了更多的治疗方案,其代表药物为程序性死亡受体1(programmed death receptor 1,PD-1)抑制剂。PD-1抑制剂的临床治疗效果良好,可有效控制肿瘤的生长,抑制病毒的复制,已逐渐成为治疗肝癌的一线药物[5]。大部分肝癌患者经免疫治疗后肝功能趋于稳定,但约30%的患者经免疫治疗后生存质量下降,预后极差,出现肿瘤超进展[6]。与其他实体肿瘤不同,肝癌患者的治疗和预后不仅与肿瘤特征相关,还与患者的肝功能和体力密切相关。Child-Pugh分级可用于评估肝癌患者的肝功能,美国东部肿瘤协作组体力状况(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status,ECOG-PS)评分可评估患者的体力状况。随着免疫治疗在我国的广泛应用,降低肿瘤超进展的发生率对改善肝癌患者的预后尤为重要。因此,本研究探讨PD-1抑制剂治疗肝癌患者的临床效果,并探讨Child-Pugh分级和ECOG-PS评分对肿瘤超进展的预测价值,以期为改善肝癌患者的预后提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年7月至2022年2月于我院就诊的100例肝癌患者作为研究对象,其中男性58例、女性42例,年龄28～75(56.15±8.45)岁。纳入标准:(1)年龄≥18周岁;(2)无法行肝癌根治术或根治术后复发;(3)经影像学检查、穿刺活检及病理检查诊断为肝癌;(4)首次接受免疫治疗。排除标准:(1)合并严重心脏、肾脏及肺脏功能异常者;(2)合并其他恶性肿瘤者;(3)有免疫治疗禁忌证或对本研究药物不耐受者;(4)临床资料不全者;(5)合并严重感染或凝血功能障碍者;(6)肝功能Child-Pugh分级C级或ECOG-PS评分3分及以上者。根据治疗后患者是否发生肿瘤超进展分为超进展组18例和未超进展组82例。本研究经过凉山彝族自治州第一人民医院医学伦理和学术委员会批准实施。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集:通过电子病历系统收集患者的临床资料,包括患者的姓名、年龄、性别、吸烟史、饮酒史、既往史、肿瘤位置、肿瘤直径、转移情况等。

1.2.2 免疫治疗:所有患者均接受PD-1抑制剂治疗。每3周静脉滴注1次帕博利珠单抗(默沙东公司,批号:671982342),200 mg/次;每3周静脉注射1次卡瑞利珠单抗(江苏恒瑞医药股份有限公司,批号:557829946),3 mg/kg;每3周静脉滴注1次信迪利单抗[信达生物制药(苏州)有限公司,批号:667289223],200 mg/次;每3周静脉滴注1次替雷利珠单抗[百济神州(上海)生物科技有限公司,批号:725367234],200 mg/次。上述4种方案任选1种治疗,均于每个疗程的第1天应用,每3周为1个疗程,共治疗3个疗程。

1.2.3 肝功能生化指标的检测:治疗前48 h采集患者空腹肘静脉血约15 mL,送至我院检验科进行肝功能生化指标检测,检测指标包括ALT、AST、总胆红素、甲胎蛋白、中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)。治疗3个疗程后48 h内复查ALT、AST、总胆红素。

1.2.4 Child-Pugh分级及ECOG-PS评分标准:治疗前根据Child-Pugh分级标准[7]对患者的肝脏储备功能进行等级划分,分级标准见表1。临床上将ECOG-PS评分[8]用于患者治疗前一般健康状态的评价,并以此作为评估患者对治疗耐受程度的指标,其中0分指活动能力完全正常;1分指除从事重体力活动外活动能力正常;2分指已丧失工作能力但可生活自理;3分指仅可部分自理,需卧床或坐轮椅;4分指生活完全不能自理,长期卧床;5分指死亡。

表1 肝功能Child-Pugh分级标准

1.2.5 临床疗效评价:在第3疗程结束后的第3周进行影像学检查,并结合《实体瘤疗效评价标准简介》(RECIST 1.1)[9]评估临床疗效。完全缓解:患处病灶动脉期增强影消失并维持4周。部分缓解:患处病灶动脉期增强影直径总和较前缩小≥30%,症状得到改善。疾病稳定:患处病灶动脉期增强影直径总和较前缩小<30%或增加≤20%,病情虽没有好转但得到控制。疾病进展:患处病灶动脉期增强影直径总和较前增加>20%或出现新病灶,患者病情加重。疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)例数/总例数×100%。

1.2.6 安全性评价:记录患者治疗期间发生不良反应事件的情况,包括死亡、胃肠道不适、发热乏力、甲状腺功能减退、血压升高,以及皮疹等皮肤类疾病。

1.2.7 肿瘤超进展诊断标准[6]:肿瘤生长速率(tumor growth rate,TGR)指1个月内肿瘤体积的增长率。调取使用PD-1抑制剂治疗前12周、基线、使用PD-1抑制剂治疗后12周的CT或MRI资料。记录在使用PD-1抑制剂治疗前12周至基线的肿瘤体积,计算其生长速率,设为TGR1;记录基线至使用PD-1抑制剂治疗后12周的肿瘤体积,计算其生长速率,设为TGR2;ΔTGR=TGR2-TGR1,当ΔTGR>40%时提示出现肿瘤超进展。

1.3 统计学分析 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示,两组间比较采用两样本t检验;计数资料以例数和百分数表示,组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评价Child-Pugh分级、ECOG-PS评分对肝癌患者发生肿瘤超进展的预测价值,采用多因素Logistic回归模型分析肝癌患者经免疫治疗后发生肿瘤超进展的危险因素,采用rms包构建列线图预测模型。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床资料的比较 100例肝癌患者中,有18例患者的ΔTGR>40%,提示肝癌患者经PD-1抑制剂治疗后肿瘤超进展的发生率为18.00%(18/100)。单因素分析结果显示,两组患者的年龄、饮酒史、肝炎病史、肿瘤直径、血管侵犯情况、远处转移情况、转移部位数量、甲胎蛋白水平、NLR、Child-Pugh分级、ECOG-PS评分的差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者临床资料的比较[n(%)]

2.2 治疗前后两组患者肝功能生化指标的比较 治疗前,两组患者的ALT、AST、总胆红素水平差异无统计学意义(P>0.05)。经PD-1抑制剂治疗后,超进展组患者的ALT、AST、总胆红素水平升高,未超进展组患者的ALT、AST、总胆红素水平降低,且超进展组患者的ALT、AST、总胆红素水平高于未超进展组(P<0.05),见表3。

表3 治疗前后两组患者肝功能生化指标的比较(x±s)

2.3 两组患者临床疗效的比较 经PD-1抑制剂治疗后,有28例患者部分缓解,14例患者病情稳定,疾病控制率为42.00%(42/100)。未超进展组患者的疾病控制率高于超进展组,差异有统计学意义(χ2=15.896,P<0.001),见表4。

表4 两组患者临床疗效的比较

2.4 PD-1抑制剂治疗肝癌的安全性 患者接受PD-1抑制剂治疗期间,未出现因不良反应导致的死亡病例,有42例(占42.00%)患者出现不良反应,其中出现胃肠道不适13例(占13.00%)、发热乏力9例(占9.00%)、甲状腺功能减退12例(占12.00%)、血压升高5例(占5.00%)、皮疹等皮肤类疾病3例(占3.00%)。

2.5 Child-Pugh分级、ECOG-PS评分对肝癌患者发生肿瘤超进展的预测价值 Child-Pugh分级、ECOG-PS评分及二者联合(串联)预测肝癌患者发生肿瘤超进展的ROC曲线下面积分别为0.805(95%CI:0.726,0.884;P<0.001)、0.758(95%CI:0.682,0.834;P<0.001)和0.867(95%CI:0.825,0.909;P<0.001),见图1。Child-Pugh分级联合ECOG-PS评分预测肝癌患者发生肿瘤超进展的ROC曲线下面积、敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值高于Child-Pugh分级、ECOG-PS评分单独预测,具有更优的预测效能,见表5。

图1 Child-Pugh分级、ECOG-PS评分及二者联合预测肝癌患者发生肿瘤超进展的ROC曲线图

图2 列线图预测模型

表5 Child-Pugh分级、ECOG-PS评分及二者联合对肝癌患者发生肿瘤超进展的预测价值

2.6 多因素Logistic回归分析 以肝癌患者是否出现肿瘤超进展为因变量(是=1,否=0),以单因素分析中具有统计学意义的因素作为自变量(年龄:≤60岁=0,>60岁=1;饮酒史:无=0,有=1;肝炎病史:无=0,有=1;肿瘤直径:≤5 cm=0,>5 cm=1;血管侵犯:无=0,有=1;远处转移:无=0,有=1;转移部位数量:0～1处=0,2处及以上=1;甲胎蛋白水平:≤400 ng/mL=0;>400 ng/mL=1;NLR:≤4=0,>4=1;Child-Pugh分级:A级=0,B级=1;ECOG-PS评分:0～1分=0,2分=1),进行多因素逐步Logistic回归分析。结果显示,年龄、远处转移情况、甲胎蛋白水平、NLR、Child-Pugh分级、ECOG-PS评分是肝癌患者出现肿瘤超进展的独立影响因素(P<0.05),见表6。

表6 多因素Logistic回归分析结果

2.7 列线图预测模型的构建 根据多因素Logistic回归分析结果,构建肝癌患者PD-1抑制剂治疗后发生肿瘤超进展的列线图预测模型,见图3。列线图预测模型预测患者PD-1抑制剂治疗后发生肿瘤超进展的概率为78.1%。

图3 列线图预测模型的内部验证结果图

2.8 列线图预测模型验证 分别对列线图预测模型预测肝癌患者发生肿瘤超进展的区分度和校准度进行内部验证。验证结果显示,列线图模型预测肝癌患者发生肿瘤超进展的ROC曲线下面积为0.868(95%CI:0.805,0.931;P<0.001),一致性系数为0.786(95%CI:0.743,0.886;P<0.001),校准曲线趋近于理想曲线,说明区分度和校准度均较好。见图3。

3 讨 论

肝癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤之一,主要由肝硬化、病毒性肝炎、致癌物质等因素导致,严重影响患者的生活质量和生命健康[10]。据统计,全国每年新发肝癌患者41万例,且呈增长趋势,尽管目前肝癌的治疗已取得突破性进展,但患者的总体预后仍不佳[11]。近年来有学者发现,肝癌患者机体免疫系统常出现功能障碍,血液中的淋巴细胞亚群比例严重失衡,当PD-1与其细胞程序性死亡配体(programmed death ligand,PD-L)1、PD-L2结合时,可通过抑制T淋巴细胞的活化状态来抑制机体抗肿瘤的免疫反应[12]。目前,PD-1抑制剂逐渐被广泛应用于肝癌的临床治疗,其通过结合PD-1以解除T淋巴细胞的免疫抑制状态,从而提高机体抗肿瘤免疫作用,控制肿瘤生长,维持肝功能稳定,有效改善患者预后[13]。

一般情况下,PD-1抑制剂可以提高患者的抗感染、抗肿瘤能力,但亦会引起细胞损伤。PD-1抑制剂通过刺激免疫细胞产生白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、IL-8等促炎症介质,使炎症级联反应扩大,参与机体的炎症反应、休克反应,对肿瘤细胞的生长增殖、侵袭转移及血管新生起到促进作用[14]。研究显示[15],1%～30%的肺癌患者经免疫治疗后会发生肿瘤超进展现象。本研究中,在经PD-1抑制剂治疗的100例肝癌患者中,肿瘤超进展发生率为18.00%,PD-1抑制剂对肝癌患者的疾病控制率为42.00%。研究表明,作为晚期肝癌的一线治疗方案,PD-1抑制剂比一般化疗药物的疗效更加显著,能够明显延长患者的生存时间,提高生存率[16]。Tsai等[17]发现,PD-1抑制剂在治疗晚期肝细胞癌方面显示出良好的效果,但约10%存在癌栓的患者会发生与治疗相关的3～4级不良事件。在本研究中,42.00%的患者在治疗后出现不良反应,包括发热乏力、胃肠道不适等,但症状较轻,说明PD-1抑制剂无明显的毒副作用。

既往研究显示,对于肝功能较差的患者,不推荐使用靶向治疗药物[18],因此肝功能评估对于肝癌患者治疗方案的制订具有重要意义。ALT、AST、总胆红素是临床上反映肝功能的常用指标,本研究结果显示,经PD-1抑制剂治疗后,超进展组患者的ALT、AST、总胆红素水平升高,未超进展组患者的ALT、AST、总胆红素水平降低,且超进展组患者的ALT、AST、总胆红素水平高于未超进展组(P<0.05),提示超进展组患者肝功能也受到相应的影响。Child-Pugh分级是临床广泛使用的肝功能评估指标,除包含白蛋白和总胆红素外,还包含腹水、凝血功能和肝性脑病等评估指标,可全面反映肝脏的合成和代谢功能。ECOG-PS评分通常用于评价患者治疗前的一般健康状态,以评估患者对治疗的耐受程度。本研究中,超进展组患者的ECOG-PS评分为2分、Child-Pugh分级为B级的比例高于未超进展组,且多因素分析结果显示ECOG-PS评分和Child-Pugh分级是肝癌患者PD-1抑制剂治疗后发生肿瘤超进展的独立危险因素(P<0.05),提示肝功能也会直接影响到PD-1抑制剂的治疗效果。ROC曲线分析结果显示,Child-Pugh分级、ECOG-PS评分对肝癌患者发生肿瘤超进展具有一定的预测价值(曲线下面积>0.7),但二者联合预测的ROC曲线下面积、敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值高于Child-Pugh分级、ECOG-PS评分单独预测(P<0.05),提示二者联合检测对肝癌患者经PD-1抑制剂治疗后发生肿瘤超进展具有更优的预测效能。

本研究结果还显示,年龄>60岁、NLR>4、甲胎蛋白水平>400 ng/mL及发生远处转移是肝癌患者经PD-1抑制剂治疗后出现肿瘤超进展的独立危险因素(P<0.05)。Champiat等[19]的研究表明,非小细胞肺癌超进展与患者年龄相关,年龄>65岁的患者肿瘤超进展发生率为19%,显著高于年龄≤65岁的患者,原因可能与机体免疫系统随着年龄的增加而衰退有关。Margetts等[20]的研究表明,NLR>4.125与肝癌免疫治疗后肿瘤超进展的发生有关,是预测肿瘤超进展发生的独立危险因素。甲胎蛋白是临床筛查肝癌的常用指标,肝脏病变患者血清甲胎蛋白水平显著升高,张笑时等[21]的研究表明,肝细胞癌患者术前甲胎蛋白水平与患者预后不良密切相关,检测甲胎蛋白水平对患者预后具有一定的预测价值。此外,肿瘤远处转移也与肿瘤超进展相关,Liu等[22]的研究表明,肿瘤远处转移部位超过2处的患者发生肿瘤超进展的概率较高;Liu等[23]的研究表明,在免疫治疗前应考虑患者的年龄、肿瘤直径和转移病灶等因素,提示在临床免疫治疗中,应结合患者个体情况进行综合评估,以提高临床疗效。基于多因素Logistic回归分析结果,本研究建立了列线图预测模型,其预测患者PD-1抑制剂治疗后发生肿瘤超进展的概率为78.1%,模型评价结果显示该预测模型的区分度和校准度较高,可为临床准确预测肝癌患者经PD-1抑制剂治疗后肿瘤超进展的发生提供指导,从而引起患者和医生的重视,着重关注发生率高的患者,治疗过程采取针对性的措施,从而改善患者的预后。

本研究尚存在一定的局限性:纳入的样本量较小且数据来自单一中心,可能存在选择偏倚,未来还需要扩大样本量进行多中心研究;本研究缺少针对患者行多方案联合治疗的数据分析,若将此作为研究变量纳入分析,分析结果的深度和广度将进一步提升,可在后续研究中不断改进。

综上所述,PD-1抑制剂治疗肝癌患者的疗效显著。ECOG-PS评分联合Child-Pugh分级对肝癌患者PD-1抑制剂治疗后发生肿瘤超进展具有较好的预测价值。ECOG-PS评分、Child-Pugh分级、年龄、甲胎蛋白水平、NLR及肿瘤远处转移情况是肝癌患者经PD-1抑制剂治疗后发生肿瘤超进展的独立影响因素,所构建的列线图预测模型可为临床评估肝癌患者发生肿瘤超进展提供参考。