卡培他滨维持治疗复发转移三阴性乳腺癌化疗有效患者的价值研究

白宾,秦双

（新乡医学院第一附属医院甲状腺乳腺外科，河南 新乡 453100）

乳腺癌是目前危害全球女性健康的最常见的恶性肿瘤之一，发病率以每年2%～8%的速度增长，且发病年龄逐渐趋于年轻化[1]。其中以三阴性乳腺癌在年轻女性中较为多见，以ER、PR、Her-2表达均阴性，伴随Ki-67 及基底细胞型标志物高表达为特征[2]。三阴性乳腺癌侵袭性强，内分泌以及分子靶向治疗对其无效，仅以化疗为主，相比于其他亚型患者预后更差[3]。目前治疗复发转移性乳腺癌以延长生存期为主，但单纯优化现有的治疗方案难以更大程度延长患者生存期。因此，维持治疗应运而生，该方法是对接受化疗方案治疗后无进展疾病的患者在二线治疗前一段时间内进行的治疗[4]。卡培他滨是一种对快速增殖的乳腺肿瘤细胞具有高度选择性的化疗药物，也是目前新兴的乳腺癌维持治疗药物。国内外均有研究表明卡培他滨在转移性乳腺癌中单药应用或者联合其他化疗方案应用均有效[5-6]，但目前国内关于该药物的维持治疗效果研究尚少。本研究选取复发转移三阴性乳腺癌化疗有效患者作为受试者，通过分析肿瘤标志物、肿瘤转移浸润相关因子等指标变化探讨其治疗价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2019 年1 月至2019 年12 月诊治的复发转移三阴性乳腺癌患者132 例。纳入标准：（1）符合三阴性乳腺癌诊断标准[7]，且均存在复发转移现象；（2）常规化疗方案有效；（3）预期生命≥3 个月；（4）患者知情同意。排除标准：

（1）既往存在卡培他滨用药史或者过敏史；（2）合并严重感染或代谢性疾病、恶性肿瘤者；（3）治疗依从性差者；（4）怀孕或哺乳女性。按非随机临床同期对照研究及患者自愿原则分为维持组（67 例）和对照组（65 例）。上述一般资料两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法 对照组患者给予多西他赛联合顺铂方案化疗，维持组患者也接受相同方案化疗，并于6个周期后，在化疗后第21 d 开始维持治疗，卡培他滨[山东安信制药有限公司（国药准字H20123412）]口服，2 次/d，使用剂量为1 000 mg/m2，连用2 周，间隔1 周，每3 周为一个周期。维持治疗2 个周期后评估疗效。

1.3 观察指标 （1）疗效评估：根据RECIST 实体瘤客观评价标准[8]。其中完全缓解（CR）为所有肿瘤病灶均消失，病理性淋巴结短直径减少至10 mm 以下；部分缓解（PR）为病灶直径之和比基线水平减少＞30%；稳定（SD）为病灶减少程度介于PR 和PD之间；疾病进展（PD）为病灶直径和相对增加至少20%，直径和的绝对值增加至少5 mm。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）*100%。（2）肿瘤标志物：于治疗前后抽取患者空腹外周血4 mL，室温静置30 min，以3 000 r/min 的速度进行离心分离，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测肿瘤标志物水平，包括糖链抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、糖链抗原199（CA199）和组织多肽特异性抗原（TPS）。（3）免疫功能：于治疗前后采用流式细胞仪检测患者自然杀伤（NK）细胞水平和CD4+/CD8+值。（4）肿瘤转移浸润相关因子：采用ELISA 检测患者血管内皮生长因子（VEGF-A）和转化生长因子（TGF-β）。（5）安全性：不良反应包括血液学毒性和非血液学毒性，前者包括贫血、白细胞减少、血小板减少；后者包括恶心呕吐、腹泻等。

1.4 统计学分析 SPSS 20.0 统计软件分析数据。计数资料以n（%）表示，行χ2检验；均经过正态分析及方差齐性检验，数据均以表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对样本t 检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 维持组患者客观缓解率显著高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组疗效对比[n（%）]

2.2 两组肿瘤标志物水平比较 治疗后两组肿瘤标志物水平均有所降低，且维持组显著低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组肿瘤标志物水平对比（）

表3 两组肿瘤标志物水平对比（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

2.3 两组免疫功能水平比较 维持组患者治疗后免疫功能指标水平有所上升，且高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组免疫功能对比（）

表4 两组免疫功能对比（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

2.4 两组肿瘤转移浸润相关因子水平比较 治疗后两组肿瘤转移浸润相关因子水平均有所降低，但维持组低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组肿瘤转移浸润相关因子水平对比（）

表5 两组肿瘤转移浸润相关因子水平对比（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

2.5 维持组不良反应 维持组患者出现血小板减少、胃肠道反应、肝功能损伤、骨髓抑制以及手足综合征，均为Ⅲ级及以下，可耐受或经对症处理后好转，未出现与治疗相关的死亡病例。见表6。

表6 维持组不良反应[n（%）]

3 讨论

复发转移性乳腺癌的不可治愈性以及患者生存期的不断延长，使其治疗成为了一个漫长的过程，维持化疗的关注度也逐渐升高。近年来，肿瘤学家通过不同治疗方案、时间长度以及方法的维持化疗研究，大部分结果均表明维持化疗可延缓疾病进展。三阴性乳腺癌作为一种侵袭性和复发转移性均高、预后差的疾病，治疗方案也有所限制，复发转移性的三阴性乳腺癌患者往往已丧失手术治疗机会，且对药物不良反应的耐受性也较低。因此，选择安全性高、治疗效果好的维持治疗药物对于延长患者生存时间、提高生存质量至关重要。

卡培他滨是一种新型的肿瘤靶向药物，对于肿瘤细胞具有高度选择性，经胃肠道吸收后，通过三步酶反应代谢为氟尿嘧啶，拥有5-Fu 的特点。王双月[9]等人给予晚期乳腺癌患者卡培他滨维持治疗，总有效率可达19%；而谢宁[10]等人也表明卡培他滨单药或联合化疗是治疗晚期乳腺癌的有效方案，在联合化疗有效后继续以卡培他滨单药使用可进一步增加患者治疗时间。另有多项研究表明在辅助化疗阶段使用卡培他滨可延长三阴性乳腺癌患者总生存期[11-12]。本研究将卡培他滨用于复发转移三阴性乳腺癌化疗有效患者维持治疗中，结果表明维持组患者客观缓解率显著高于对照组，与既往研究结果相一致，进一步证实了该药物的有效性。分析其原因，卡培他滨在肿瘤治疗中具有高度选择性，导致血液和肌肉中的内氟尿嘧啶水平高于肿瘤组织，进而达到靶向性杀伤肿瘤细胞的目的，从而提高客观有效率。其具体机制为肿瘤细胞可将卡培他滨转化为5-Fu，并进一步代谢，而代谢产物一方面可通过与TS 酶形成三重复合物抑制胸腺苷酸的形成，从而减少胸腺嘧啶核苷三磷酸的合成，进而对DNA 合成产生影响，抑制细胞分裂；另一方面可通过将代谢产物错误编入RNA 合成过程中，从而干扰RNA 的加工处理和蛋白质的合成[13-14]。为进一步说明卡培他滨对复发转移三阴性乳腺癌的治疗效果，本研究还针对治疗前后的肿瘤标志物、VEGF-A 和TGF-β 水平进行比较分析，结果显示治疗后两组上述指标水平均有所降低，且维持组显著低于对照组，提示卡培他滨可有效降低机体肿瘤标志物水平，抑制癌细胞生长。其原因可能是卡培他滨经口服后，可迅速在肝脏细胞组织中转化，作用于癌细胞，达到抑制癌细胞分裂、新生血管形成以及杀灭癌细胞的作用。孙亚华[15]等人研究也表明卡培他滨可降低乳腺癌患者血清肿瘤标志物，与本研究结果相符。机体免疫功能失调是导致疾病进展的重要因素，恶性肿瘤患者免疫功能指标通常低于正常人，而化疗会进一步损害患者免疫功能[16]。本研究结果显示维持组患者治疗后免疫功能指标水平有所上升，且高于对照组，提示卡培他滨可有效调节肿瘤患者体内的免疫应答过程，发挥抗肿瘤作用。本研究中，卡培他滨进行维持性治疗阶段，主要的不良反应为血小板减少、胃肠道反应、肝功能损伤、骨髓抑制以及手足综合征等，均为Ⅲ级及以下，可耐受或经对症处理后好转，未出现与治疗相关的死亡病例。提示卡培他滨安全性较好，其原因可能是卡培他滨主要通过胸苷磷酸化酶（TP）进行转化，而正常组织中的TP 活性显著低于肿瘤组织，可降低正常组织中的药物浓度，从而减少药物的全身毒性作用。查阅相关文献，发现不同研究中不良反应发生率相差较大[17]，其差别主要体现在Ⅰ/Ⅱ级发生率中，可能是Ⅰ/Ⅱ级不良反应表现较为吻合，有时未能引起患者及研究者的注意而被忽略；也可能是不同人群对于药物的耐受性不同。

综上所述，卡培他滨作为复发转移三阴性乳腺癌化疗有效患者的维持治疗药物，可有效调节机体免疫应答，抑制癌细胞生长，从而提高治疗效果，且具有毒性低、安全耐受的优点。但本研究仍存在不足之处，因研究时间有限，尚未对远期生存时期、无进展生存期、生存率等远期疗效进行探究，且本研究样本量较小，受试者较为单一，均为本院就诊患者，基于本研究初步研究结果提示卡培他滨用于维持治疗效果较好且安全性良好，可尝试通过多中心、随机大样本研究进一步明确该治疗方案的疗效和安全性。