胡蜂蛰伤患者发生毛细血管渗漏综合征的危险因素及其预测效能

黄鑫，周正武，韩圣瑾，翁云龙

1 安徽医科大学附属六安医院急诊内科，安徽六安 237005；2 六安市人民医院急诊内科；3 安徽医科大学附属六安医院急诊外科

安徽西部及南部处于山区，每年夏秋季节胡蜂蜇伤病例时有发生，近年发病呈上升趋势。胡蜂蜇伤起病急、进展迅速，大多数患者均发生不同程度的脏器功能损伤甚至死亡［1］。有研究表明，由于蜂数量、蜂种类和患者自身情况差异，部分严重胡蜂蜇伤患者可出现凝血功能障碍、横纹肌溶解、急性肾衰竭、心肌梗死甚至败血症等。毛细血管渗漏综合征（CLS）是导致胡蜂蜇伤患者发生多器官功能障碍综合征或死亡等不良结局的重要因素［2-3］。CLS最早见于1960 年，分为特发性系统性CLS 和继发性CLS［4］，脓毒症是继发性CLS 最常见的诱发因素之一［5］。各种理化中毒也可以导致继发性CLS。研究［6］表明，各种原因导致的CLS 在渗漏期会导致全身水肿、休克、低蛋白血症，延迟识别CLS 不利于早期液体复苏，后期恢复期可能会导致复苏过度诱发肺水肿。胡蜂蛰伤患者发生CLS在临床上报道较少。临床研究［7］发现，胡蜂蜇伤患者即使早期给予集束化治疗后，仍有一定数量病例可能出现CLS，对患者后续治疗带来巨大挑战。本研究针对胡蜂蛰伤患者发生CLS 的危险因素进行了分析，并探讨了相关危险因素对CLS 发生的预测效能，为胡蜂蛰伤患者发生CLS的早期预测提供了新的方法。

1 资料及方法

1.1 临床资料 收集安徽医科大学附属六安医院2019 年6 月—2022 年10 月收治的胡蜂蜇伤患者78例，男44 例、女34 例，年龄（63.24 ± 13.68）岁。纳入标准：①年龄>18 周岁；②明确胡蜂蜇伤诊断且在蜇伤后24 h 内入院；③住院时间>24 h；④自愿参与此项研究。排除标准：①血液净化治疗史；②合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病；③入院前3个月服用过影响凝血功能药物；④入院前3个月内有手术史；⑤严重心、肝、肾功能不全。 CLS 的诊断标准［8］：① 中心静脉压<5 cmH2O；②红细胞比容无明显下降；③血清白蛋白<25 g/L；④进行性全身性水肿，体质量增加或伴胸、腹腔积液、心包积液；⑤氧化指数降低，X线胸片肺间质呈渗出性改变［9］。 78 例胡蜂蛰伤患者中，发生CLS患者24例（CLS组）、未发生CLS患者54 例（非CLS 组），CLS 总发生率30.77%（24/78）。重症胡蜂蛰伤（蜇伤皮损数一般大于30 处；过敏反应分级Ⅲ～Ⅳ级或至少2 个系统器官受累，每个系统SOFA 评分均≥2 分［10］）35 例、非重症胡蜂蛰伤43例，重症胡蜂蛰伤患者发生CLS 20 例、非重症患者发生CSL 患者4 例，两者比较，χ2=20.731，P<0.001。CLS组治愈（入院后2个月各项指标恢复正常）率为50%；非CLS 组治愈率为83.33%，两组比较，χ2=9.383，P<0.05。本研究经医院医学伦理委员会审核通过（2019XJS019）。

1.2 分析方法 通过本院HIS 系统调取上述患者的临床病例数据，收集患者的临床资料（性别、年龄、基础疾病、APACHE II、损伤时间、SOFA 评分和蜇伤皮损数）、实验室检查结果（D-二聚体、 PT、 APTT、Cr、间接胆红素、CK、CRP、WBC、PCT、PLT、ALB、氧合指数、血细胞比容、乳酸、IL-6）。

采用SPSS21.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示、比较采用独立样本t检验，计数资料以例数或率表示，两组比较采用χ2检验。采用多因素Logistics 回归分析胡蜂蛰伤患者发生CLS的危险因素。采用受试者工作特征曲线（ROC）评价诊断效能。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胡蜂蛰伤患者发生CLS 的危险因素 CLS 组中男13 例、女11 例、年龄（63.54 ± 17.77）岁、就诊时间（16.92 ± 1.61）h、蜇伤皮损数（30.46 ± 4.75）个、SOFA 评分（3.50 ± 0.67）分、APECHEⅡ评分（13.83 ± 3.66）分、Cr （134.86 ± 16.85）μmol/L、D-二 聚 体（5.17 ± 0.60）μg/mL，PO2/SIO2290.79 ±68.00、IL-6（12.38 ± 0.56）pg/mL、HCT 36.29% ±4.31%、PCT （8.81 ± 3.82）ng/mL、ALB（39.61 ±4.24）g/L、APTT （54.72 ± 12.09）s、CRP （73.80 ±28.57）mg/L、CK （18 506.54 ± 3 456.43）μmol/L、CRP/ALB 1.88 ± 0.74、PT（14.21 ± 3.85）s、WBC（22.87 ± 7.37）×109/L、PLT （169.33 ± 11.72）×109/L、间接胆红素 （25.27 ± 4.33）μmol/L。非CLS组男34 例、女20 例、年龄（64.56 ± 11.61）岁、就诊时间（11.96 ± 1.93）h、蜇伤皮损数（20.61 ± 5.07）个，SOFA 评分（1.67 ± 0.62）分、APECHEⅡ评分（8.33 ± 3.34）分、Cr （11.52 ± 10.72）μmol/L、D-二聚 体（2.22 ± 0.58）μg/mL、PO2/SIO2339.20 ±58.25、IL-6 （6.11 ± 0.31）pg/mL、HCT 35.54% ±4.25%、PCT（5.19 ± 4.99）ng/mL、 ALB （43.56 ±7.27）g/L、APTT （49.72 ± 12.82）s、CRP （48.59 ±28.03）mg/L、CK （14 420.89 ± 5 000.79）μmol/L、CRP/ALB 1.13 ± 0.64、PT（13.81 ± 2.13）s、WBC（20.76 ± 7.54）×109/L、PLT（176.40 ± 9.93） ×109/L、间接胆红素（19.61 ± 2.96）μmol/L。CLS 和非CLS 组就诊时间、蜇伤皮损数、APECHEⅡ评分、SOFA 评分、D-二聚体、Cr、CRP、PCT、ALB、CRP/ALB、氧合指数、IL-6 比较，差异有统计学意义（t分别 为3.923、8.064、6.525、4.474、5.137、2.360、3.645、3.162、3.005、4.543、3.216、7.548，P均<0.05）。两组年龄、性别、基础疾病、PT、APTT、HCT、CK、APTT、WBC、PCT、PLT 比较差异无统计学意义（P均>0.05）。

将单因素分析结果中P<0.05 的变量作为自变量，以胡蜂蛰伤患者发生CLS 为因变量（是=1，否=0），进行多因素Logistics 回归分析。结果显示，血清IL-6、血清D-二聚体水平升高是胡蜂蛰伤发生CLS的独立危险因素（P均<0.05），见表1。

表1 胡蜂蛰伤患者发生CLS危险因素的多因素Logistics回归分析结果

2.2 血清D-二聚体、IL-6 水平对胡蜂蛰伤患者发生CLS 的预测效能 血清D-二聚体、IL-6 水平预测胡峰蜇伤发生CLS 的AUC 分别为0.812（95%CI为0.694 ~ 0.931）、0.891（95%CI为0.817 ~ 0.964），Cut-off 值分别为3.250 μg/mL、8.500 pg/mL，灵敏度分别为75.0%、91.7%，特异度分别为81.5%、81.5%。血清D-二聚体、IL-6 水平预测胡蜂蛰伤患者发生CLS的AUC均>0.8，见图1。

图1 血清D-二聚体、IL-6水平预测胡蜂蛰伤患者发生CLS的ROC

3 讨论

CLS 是系统性炎性反应综合征的一种严重并发症，以体液和蛋白从血管渗漏到组织间隙为特征，临床表现为全身进行性水肿、胸腔和腹腔积液、少尿、低血压、低氧血症和低白蛋白血症，可累及全身多个脏器，尤其是肺和肾脏［9］。脓毒症一旦发生CLS，病情将急剧恶化，治疗难度加大，住院时间延长，花费明显升高，病死率明显增加［11］。所以CLS 的早期识别及治疗对改善脓毒症患者临床预后有重要作用［12］。目前临床报道的CLS 病因包括病毒性出血热、卵巢过度刺激征、脓毒症、吞噬性淋巴组织细胞增多症、分化综合征、各种毒素等［13-14］。本研究中CLS 组患者体内IL-6、CRP 水平较非CLS 组明显升高，因此胡蜂蛰伤后诱发的CLS 系蜂毒本身以及蜂毒素诱发炎症反应等综合因素导致。脓毒症并发弥散性血管内凝血诊治急诊专家共识指出，SOFA 评分≥2 分是胡蜂蛰伤患者病情严重程度的独立危险因素［15］。本研究中78 例胡蜂蜇伤患者中共24 例患者发生CLS，总发生率为30.77%，提示在胡蜂蜇伤患者中CLS 发病率处于相对较高水平。本研究中CLS组患者SOFA 评分明显高于非CLS组，这也提示CLS 组患者往往合并有脓毒症。由于CLS 患者常出现免疫功能紊乱、病情进展迅速、发病隐匿［16］，延迟识别可能会导致患者预后不良甚至死亡。本研究中CLS 组患者重症胡蜂蛰伤患者比例明显高于非CLS组，并且CLS组的总体治愈率明显低于非CLS组，因此急切需要某种生物学标记物来评估胡蜂蛰伤出现CLS 的风险，同时这项指标需要临床容易获取，便于医务工作者掌握并正确解读，以此来提高胡蜂蛰伤患者总体治愈率。

本研究发现，在单因素分析中血清D-二聚体与IL-6 水平与CLS 具有相关性，多因素回归分析也显示血清D-二聚体与IL-6 水平升高是发生CLS 的独立危险因素。D-二聚体是血液中纤维蛋白经过活化和水解产生的降解产物，为最简单的纤维蛋白降解产物，可使机体处于高凝状态和继发性纤维蛋白溶解亢进状态［17-18］，并且可用于评估脓毒症患者病情及预后［19］。脓毒症患者血清D-二聚体水平随病情加重而升高［20］。本研究中CLS 组患者血清D-二聚体水平明显高于非CLS 组，提示胡蜂蜇伤患者体内残余蜂毒所含有的过敏原物质激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞后引起纤溶系统改变，导致了CLS 的发生［21］。多因素Logistics 回归分析结果显示，血清D-二聚体水平升高是胡蜂蛰伤患者发生CLS的独立危险因素。ROC 分析提示D-二聚体对CLS 的发生具有一定的预测效能。血清IL-6水平变化与脓毒症的发生发展密切相关［22］，IL-6 的检测对于预测脓毒症具有重要的预测效能。本研究中CLS组患者血清中IL-6 水平高于非CLS 组，这也预示CLS 组患者病情严重程度高于非CLS组。

就诊时间及蜇伤皮损数可反映胡蜂蛰伤后首次医疗接触时间及中毒后毒素负荷。胡蜂蛰伤后首次医疗干预时间越长，蜇伤皮损数越多，CLS发生的概率就越大［23-24］。CRP 是机体急性炎症期蛋白，主要由肝脏产生，可反映全身性炎症状态［25］，而过强的炎症反应可能导致毛细血管内皮细胞间隙增大和毛细血管通透性的增加，可能是诱发CLS的机制之一［26］。VEDALA 等［27］研究发现，APACHE Ⅱ评分、SOFA 评分主要反映患者全身炎症反应综合征（SIRS）状态的严重程度，是病情综合评估的有效评分。沈红瑞等［11］研究发现，脓毒症CLS组患者PCT显著升高，这与感染等因素使单核巨噬细胞系统激活释放促炎性细胞因子参与免疫反应而引起SIRS 有关。在胡蜂蛰伤患者中因皮肤蜇伤较多，大多合并脓毒症，故PCT 也会明显升高。考虑ALB、CRP 指标数值呈负向分离，学者们提出CRP 与血清白蛋白比值的概念，并发现与单项 CRP 或者白蛋白相比， 该比值能更准确反映毛细血管渗漏情况，在危重患者中起到早期预警作用，并可作为脓毒症90天死亡的独立危险因素［28］。本研究对CLS 和非CLS 胡蜂蜇伤患者的临床资料分析发现，两组损伤时间、蜇伤皮损数、APECHEⅡ评分、SOFA 评分、Cr、CRP、ALB、CRP/ALB、氧合指数水平差异具有统计学意义，与文献报道结果一致。但多因素回归分析中显示以上指标并不能作为胡蜂蛰伤患者发生CLS 的独立影响因素，与文献报道结果不一致，其原因可能与纳入病例数少有关，有待进一步研究明确。

综上所述，血清D-二聚体、IL-6水平升高是胡蜂蛰伤患者发生CLS 的独立危险因素，对于胡蜂蛰伤患者发生CLS有一定预测效能。本研究也存在一定局限性，如样本量偏少、单中心队列研究，尚需在今后进行多中心、大样本研究进一步探讨。