长期住院精神分裂症病人骨质疏松风险预测模型的构建及验证

姚江，周娟，李忠建，成琪

作者单位：眉山市中医医院精神科，四川 眉山620000

精神分裂症治疗难度较大，病程迁延，易反复发作、加重或恶化［1］。约有1%的精神障碍病人终生患病，此类病人约占国内住院精神病病人的50%［2］。近年关于长期住院精神分裂症病人骨折的报告逐渐增加，50岁以上的长期住院精神分裂症病人中超过30%患有骨质疏松［3］，严重者可引起功能受限、残疾甚至死亡。因此早期预测并采取有效的预防措施，对于降低此类病人骨质疏松风险具有重要的意义。精神分裂症本身并不会引起骨质疏松，但长期住院精神分裂症病人受性别、年龄、服药情况等多方面因素的共同影响导致其骨质疏松的发生率明显高于健康人群，目前关于此类病人骨质疏松影响因素的研究虽有报道［4-5］，但并未根据影响因素研究构建风险预测模型，对临床实践指导价值有限，因此本研究旨在通过长期住院精神分裂症病人骨质疏松风险预测模型的构建及验证，以期为此类病人骨质疏松风险预测提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月至2021年10月在眉山市中医医院长期住院的精神分裂症病人436例进行回顾性分析。纳入标准：①经《国际疾病分类》第10版［6］标准诊断为精神分裂症；②年龄在40岁及以上；③连续住院1年及以上接受抗精神病类药物维持治疗；④拟分析的相关资料完整，病人近亲属知情同意。排除标准：①合并有其他精神疾病的病人；②酒精或药物滥用者；③近6个月内使用胰岛素、糖皮质激素等可影响钙磷代谢药物的病人；④长期卧床者；⑤合并有糖尿病、甲状腺疾病等可影响骨密度疾病的病人。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 方法 可能影响长期住院精神病病人骨质疏松因素的收集，主要基于以下考虑：文献报道中的因素［4-5］；临床实践中发现的疑似影响因素；事先假设但尚未证实的因素，包括：①基本资料：收集病人性别、年龄、身体质量指数、住院时间、服药时间、抗精神病药物种类、跌倒史、骨折史；②生化指标：收集血钙、血磷及血清泌乳素检测结果。参考值：血清钙水平：2.00～2.75 mmol/L；血清磷水平0.8～1.6 mmol/L；血清泌乳素86～496 mIU/L。骨密度检测：病人均采用美国GE公司的Lunar Prdigy型骨密度仪检测腰椎（L1～L4）的骨密度，参照文献用以下公式计算T值，T=（骨密度实测值-同种族同性别正常青年人峰值骨密度）/同种族同性别正常青年人峰值骨密度［7］。病人分组及模型的建立：T在-2.5～1.0者为骨量正常组，T≤-2.5者为骨质疏松组。比较两组病人基本资料及生化指标，以多因素logistic回归分析长期住院精神分裂症病人骨质疏松的影响因素，以此建立列线图模型并进行验证。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件分析数据，计数资料以例（%）表示，行χ2检验，计量资料以表示，行t检验，多因素分析采用二元logistic回归分析，采用R4.1.2软件构建列线图模型，以ROC曲线分析模型预测价值，并以计算机模拟充分采样（bootstrap）法进行内部验证，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 长期住院精神分裂症病人骨质疏松的单因素分析 本研究纳入的436例病人中共有137例（31.42%）骨质疏松病人。两组病人性别、年龄、服药时间、抗精神病药物种类、跌倒史、骨折史、血钙及血清泌乳素差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 长期住院精神分裂症病人骨质疏松的单因素分析

2.2 长期住院精神分裂症病人骨质疏松的多因素分析 将表1中P＜0.05者纳入为协变量，以骨质疏松情况为因变量行多因素logistic回归分析结果显示：性别、年龄、服药年限、联合使用精神病药物、血钙、骨折史及血清泌乳素为长期住院精神分裂症病人骨质疏松的独立性影响因素（P＜0.05），见表2。

表2 长期住院精神分裂症病人骨质疏松的多因素分析

2.3 列线图预测模型的建立 根据多因素分析结果以R语言建立长期住院精神分裂症病人骨质疏松风险预测列线图模型，该模型包括性别、年龄等7个预测因子，见图1。

图1 长期住院精神分裂症病人骨质疏松风险预测列线图模型

2.4 列线图预测模型的验证 以ROC分析法评估列线图模型对长期住院精神分裂症病人骨质疏松风险预测价值，结果显示ROC为曲线下面积0.70，95%CI：（0.65，0.75），提示本研究建立的模型区分度较好，见图2。再以Bootstrap法对列线图进行内部验证，以原始数据重复抽样1 000次，结果显示：平均绝对误差为0.02，预测曲线与标准曲线基本拟合，提示模型预测准确度较高。

图2 长期住院精神分裂症病人骨质疏松风险预测列线图的ROC分析

3 讨论

精神分裂症迁延难愈，部分病人需要长期住院，同时还会受到周边人群的歧视，这都给病人造成了沉重的身心负担［8-9］。随着医学观念的转变，病人生命质量及生存意义逐步得到重视，对于精神分裂症病人不仅要关注其精神症状，对其躯体性疾病及其他健康问题也应同样重视［10］。长期住院不仅影响病人社会功能，还可引起肥胖、痛觉敏感、脱发、骨质疏松等疾病［11］。本研究纳入的436例病人中共有137例（31.42%）骨质疏松病人，与相关研究结果接近［12］。骨质疏松易病人骨折发生率较高，加上精神障碍病人情绪不稳、易激惹，骨折发生率更高［13］。若得不到及时治疗可对病人运动功能造成影响，甚至引起残疾，一旦出现残疾或卧床不起，肺部感染、压疮、心功能下降并发症将随之而来［14］。因此对长期住院精神分裂症病人骨质疏松风险预测具有重要的意义，本研究旨在通过构建长期住院精神分裂症病人骨质疏松风险预测模型，以期为临床上此类病人骨质疏松的筛查和及早干预提供参考。

考虑到腰椎骨质疏松比例较高，且此部位代谢旺盛出现骨量减少的比例低，因此本研究选择腰椎骨密度检测结果作为骨质疏松的判断依据。刘建君［15］等发现利培酮对女性精神分裂症病人腰椎骨密度的影响较股骨颈更大，作者可能与腰椎以骨松质为主，其代谢速度较以骨密质为主的股骨明显更快有关，一旦出现骨质代谢障碍，腰椎将最先受累。本研究多因素分析结果显示：性别、年龄、服药年限、联合使用精神病药物、血钙、有骨折史及血清泌乳素为长期住院精神分裂症病人骨质疏松的独立性影响因素。（1）性别方面：女性病人骨质疏松风险较高，这与国内健康人群的结果相一致［16］。虽然女性的骨质疏松风险较高，但对于精神分裂症病人而言，长期服药易导致下丘脑-垂体轴D2受体被抑制，引起泌乳素水平的上升，女性病人泌乳素水平的升高可致下丘脑分泌黄体生成激素释放素受抑制，进而使体内促黄体激素、促卵泡数水平下降，导致雌激素水平的下降引起骨流失，长期如此易出现骨质疏松。（2）年龄对于骨质疏松的发生也有重要的影响，大部分国人的骨密度在30～39岁左右达峰，在40岁后就开始出现骨密度的下降，随着年龄的增加骨流失将逐渐严重，骨质疏松的风险将逐渐增加，本研究结果与此相一致［17］。（3）抗精神病药物使用情况及泌乳素水平方面：服药年限及联合使用精神病药物对骨质疏松均有重要影响。叶飞等［18］对长期住院男性精神分裂病人及正常对照组男性血清泌乳素水平比较结果显示：病人组和正常对照组的血清PRL浓度分别为（28.8±11.7）μg/L和（13.6±10.2）μg/L，两组间差异有统计学意义（P＜0.01）。泌乳素的分泌主要受多巴胺的调节，奥氮平、阿立哌唑、氯氮平等多种抗精神病药物均有较强的多巴胺受体拮抗作用，随着药物使用时间的延长及使用药物种类的增加可导致泌乳素水平的升高而增加骨质疏松的风险。前文已述，泌乳素水平的升高可致女性雌激素水平下降而增加骨质疏松的风险，男性病人中也存在着类似的情况，研究证实泌乳素水平的升高可引起男性的性功能减退，并增加椎骨及前臂骨密度水平的下降［19］。另外，有研究者通过动物实验证实高泌乳素水平可增加破骨细胞分化因子的表达，并抑制骨保护素的表达而达到减少骨形成，增加骨吸收而增加骨质疏松的风险［20］。（4）人体血钙主要来源于消化吸收及骨骼中的钙，当消化吸收的钙量不足时，机体可通过释放骨骼中的钙而维持血钙水平［21］。精神分裂症病人因疾病的原因常有拒食、进食不规律等原因而导致钙摄入量严重不足，容易引起血钙水平下降，导致骨钙释放量增加而出现骨质疏松风险。因此建议对于长期住院的精神分裂症病人应增加牛奶、豆制品、肉类等含钙量较高食物的摄入以提高血钙水平。

列线图模型为近年逐渐在临床应用的预测临床事件概率的可视化模型，本研究在多因素分析的基础上建立了长期住院精神分裂症病人骨质疏松风险预测的列线图模型，并经ROC曲线及Bootstrap法内部验证显示本研究建立的模型具有较高的准确度与区分度。列线图模型与logistic模型相比，计算能方便且容易解释，通过列线图模型向病人家属清晰地展示病人骨质疏松的风险，病人家属可直观的看到病人骨质疏松的危险因素及权重程度，有利于病人家属理解病情，并理解临床中各项预防干预措施的制订依据，提高病人家属的依从性。临床医护人员可以此模型对病人各项目进行评分，对于高风险病人可通过增加钙摄入量、调整给药方案、控制血清泌乳素水平等方式以降低病人骨质疏松的风险。

综上所述，长期住院精神分裂症病人骨质疏松主要受病人性别、年龄、服药年限等7个因素的影响，基于上述因素构建的列线图模型具有较高的区分度及预测准确度且操作简便、易行，可用于医务人员对长期住院精神分裂症病人骨质疏松的早期预测。因本研究为单中心研究样本量有限，所选择的指标较少，取得的结果可能出现一定的偏倚，在后续的研究中将采取增加中心、增加样本量及指标的方法以进一步丰富列线图预测模型。