血清ACTA 联合血管外肺水指数对老年慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭的预后评估

赵晓秋， 陶赟臻， 严晓妹， 柳江红

（1.张家口市第一医院呼吸与危重症一科，张家口 075000； 2.张家口市第一医院老年病一科，张家口 075000；3.张家口市第一医院全科医学科，张家口 075000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）为临床常见呼吸疾病，居我国疾病负担的首位，对患者劳动能力和生活质量造成了严重危害[1-2]。老年COPD 患者由于身体功能减退，呼吸道防御能力降低，随着病情逐渐加重极易诱发呼吸衰竭，这也是导致老年COPD 患者死亡的主要原因[3]。及时评估其病情进展、判断预后，对改善患者预后具有重要意义。研究[4-5]表明，气道炎症和肺毛细血管通透性增加为COPD患者肺功能恶化和发展为呼吸衰竭的重要原因。激活素A（activin A，ACTA）为细胞间信号传递分子，具有调节细胞增殖、分化、凋亡、炎性反应、细胞黏附等功能，研究表明，其能加重COPD 气道炎症，加速气道重构进程[6]。血管外肺水指数（extravascular lung water index，EVLWI）为脉搏指示连续心排血量（pulse indicator continuous cardiac output，PiCCO）监测常用的肺水肿定量检测指标，能反映肺毛细血管通透性和损伤程度[7]。本研究旨在分析老年COPD 合并呼吸衰竭患者血清ACTA 水平和EVLWI 变化，探讨二者与患者预后的关系，以期为临床早期评估该类患者预后提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取张家口市第一医院2018 年1 月至2020年11 月收治的197 例COPD 合并呼吸衰竭患者，其中男120 例，女77 例；年龄60～84 岁，平均年龄（70.35±5.11）岁；体质量指数为19～28 kg·m-2，平均体质量指数（23.58±2.24）kg·m-2；COPD 病程6～17 年，平均病程（11.62±2.22）年。纳入标准：1）符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013 年修订版）》[8]COPD 诊断标准；2）动脉血氧分压＜60 mmHg、动脉血二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide in arterial blood，PaCO2）＞50 mmHg；3）行PiCCO 监测者；4）年龄≥60 岁；5）病历资料完整者；6）患者及家属均知情研究。排除标准：1）心力衰竭、支气管哮喘、肺结核所致的慢性咳嗽喘息者；2）合并气胸、急性肺部感染、肺大疱者；3）合并睡眠呼吸暂停综合征者；4）肿瘤患者；5）合并造血系统、免疫系统疾病者；6）心、肝、肾等重要器官功能损害者。本研究经伦理委员会批准（2018-1225）。

1.2 方法

1.2.1 基础资料 收集患者基础资料，包括性别、年龄、体质量指数、COPD 病程、病史、吸烟史、饮酒史、急性加重次数、入院时急性生理和慢性健康评估Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）评分[9]，入院时丹麦雷度ABL 80 动脉血气分析仪测定pH 值、动脉血氧分压、吸氧浓度、PaCO2，计算氧合指数=动脉血氧分压/吸氧浓度。

1.2.2 血清ACTA 水平测定 采集患者入院时静脉血，3 000 r·min-1离心10 min，半径8 cm，取上清液，酶联免疫吸附试剂盒（上海臻科生物科技有限公司，货号：ZK-6982）测定血清ACTA 水平。

1.2.3 PiCCO 监测 患者经锁骨下静脉留置导管，股动脉放置PiCCO 动脉导管，连接飞利浦M3012AC10 型PiCCO 监测仪，肺热稀释法测量EVLWI，EVLWI 计算使用实际体质量。

1.3 预后评估

患者入院后均接受常规平喘、化痰、抗感染、无创通气等治疗，根据28 d 后生存情况分为死亡组55 例和存活组142 例。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 统计学软件对数据进行分析，计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验；正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；偏态分布计量资料以中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，两组间比较采用Z 检验；多因素逐步Logistic 回归分析老年COPD 合并呼吸衰竭患者预后不良影响因素；受试者工作特征（ROC）曲线分析血清ACTA 联合EVLWI 对老年COPD 合并呼吸衰竭患者预后不良的评估价值，曲线下面积（area under curve，AUC）采用Z 检验。P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 死亡组与存活组血清ACTA 水平和EVLWI比较

死亡组血清ACTA 水平和EVLWI 值均高于存活组（P 均＜0.05），见表1。

表1 死亡组与存活组血清ACTA 水平和EVLWI 比较

2.2 死亡组与存活组基础资料比较

死亡组年龄大于存活组，COPD 病程长于存活组，吸烟史比例、急性加重次数≥2 次/年比例、PaCO2、APACHEⅡ评分高于存活组，pH 值、氧合指数小于存活组（P 均＜0.05），见表2。

表2 死亡组与存活组基础资料比较

2.3 老年COPD 合并呼吸衰竭患者预后不良影响因素的多因素Logistic 回归分析

以年龄、COPD 病程、吸烟史（有=1，无=0）、急性加重次数（≥2 次/年=1，＜2 次/年=0）、pH值、PaCO2、氧合指数、APACHEⅡ评分、ACTA、EVLWI为自变量，预后为因变量（死亡=1，存活=0），建立多因素Logistic 回归模型。结果显示，高氧合指数为老年COPD 合并呼吸衰竭患者预后不良的独立保护因素，高APACHEⅡ评分、ACTA 水平、EVLWI为其独立危险因素（P 均＜0.05），见表3。

表3 老年COPD 合并呼吸衰竭患者预后不良影响因素的多因素Logistic 回归分析

2.4 血清ACTA 联合EVLWI 对老年COPD 合并呼吸衰竭患者预后不良的评估价值

ROC 曲线显示，ACTA+EVLWI 评估老年COPD合并呼吸衰竭患者预后不良的AUC 大于ACTA、EVLWI 评估（Z=3.889、4.395，P 均＜0.001），见表4、图1。

图1 血清ACTA 联合EVLWI 评估老年COPD 合并呼吸衰竭患者预后不良的ROC 曲线

表4 血清ACTA 联合EVLWI 对老年COPD 合并呼吸衰竭患者预后不良的评估价值

3 讨论

COPD 是一种以持续气流受限为特征的慢性气道疾病，主要病理改变为气道和（或）肺泡异常，通常与暴露于有害气体或颗粒物中有关，同时肺异常发育、炎性反应、遗传易感性等众多宿主因素也参与了发病过程[1]。2018 年我国≥20 岁人群COPD 患病率为8.6%，≥40 岁为13.7%，随着人口老龄化的加剧，其患病率有逐渐上升趋势[10]。呼吸衰竭为重症或急性加重COPD 患者常见合并症，因通气功能严重受损而出现二氧化碳潴留、低氧血症、发绀等症状，预后极差[3]。因此，寻找评估COPD 合并呼吸衰竭预后的可靠指标意义重大。APACHEⅡ评分是临床常用重症患者预后评分系统，但其计算过程复杂，不利于早期评估，且受主观因素影响，评估价值较低。

气道炎症是COPD 发生、发展、转归的重要因素，慢性气道炎症可反复损伤气道壁，影响气道修复过程，最终导致固定性气道阻塞，引发中央型或外周型气道阻塞，导致呼吸衰竭[4]。转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是一组调节细胞生长和分化的TGF-β 超家族。研究表明，其家族成员在气道炎症和气道重塑过程中扮演着重要角色[11]。ACTA 为TGF-β 超家族的一员，研究发现，ACTA 能刺激单核/巨噬细胞产生白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、前列腺素E2 等，体外给予肿瘤坏死因子-α 刺激也可大量释放中性粒细胞中的ACTA，提示ACTA 具有促炎作用；但在巨噬细胞的激活状态下，ACTA 能抑制白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 等关键促炎因子生成并阻止其在细胞中的作用，提示ACTA 还具有抗炎作用[12-13]。本研究结果显示，死亡组血清ACTA 水平高于存活组，提示ACTA 在COPD 合并呼吸衰竭中发挥促炎作用。基础实验也表明，肺成纤维细胞、支气管内皮细胞、肺泡巨噬细胞等细胞均可分泌ACTA，其在肺内过度表达可加重气道炎症，促进气道重塑[14-15]。进一步分析显示，高血清ACTA 水平为老年COPD 合并呼吸衰竭患者预后不良独立危险因素，分析其与死亡组病情更严重有关，患者炎症病理生理紊乱激活炎性反应，刺激ACTA 大量表达，且随着炎性细胞的浸润，血管内皮通透性增加又会引起ACTA 的大量渗漏，因此血清ACTA 水平越高，死亡风险越高，说明ACTA 可能作为评估患者预后的指标。

气管和周围炎症累及肺血管时，炎性细胞浸润血管壁，增加肺毛细血管通透性，使细胞内液、肺间质内液、肺泡内液经血管滤出，进入组织间隙，引起血管外肺水异常增多，导致肺水肿，诱发呼吸衰竭[5]。“称重法”是测量肺水的金标准，但其无法测量活体且可重复性低，因此使用受限。PiCCO 监测是一种新型的血流动力学监测技术，其综合了脉搏波形轮廓分析技术和肺热稀释技术，可量化反映肺毛细血管的通透性，EVLWI 是目前监测肺水肿最具特异性的量化指标，且不受心肌顺应性和胸腔内压力的影响，其正常值为3～7 mL·kg-1。当EVLWI 值＞7 mL·kg-1时，提示肺毛细血管通透性增加，存在肺水肿[16-17]。目前EVLWI 已被广泛用于肺部急危重症诊治，研究表明，其在急性呼吸窘迫综合征[18]、急性肺损伤[19]、重症肺炎[20]等肺部急危重症预后评估中具有较大优势。本研究结果显示，死亡组EVLWI 高于存活组，提示死亡组肺毛细血管通透性增加。进一步分析显示，高EVLWI 为老年COPD 合并呼吸衰竭患者预后不良独立危险因素，说明EVLWI有助于评估患者预后，高EVLWI 表示肺毛细血管通透性无改善或恶化，导致肺水肿增加，进一步加重肺通气和（或）换气功能损害，影响患者预后。本研究结果还显示，高氧合指数为老年COPD 合并呼吸衰竭患者预后不良独立保护因素。氧合指数可反映吸入氧气通过肺膜扩散到血液中的程度，其值越高表明患者通气功能越好，器官组织获得氧气越充足，预后较好。ROC 曲线显示，ACTA 和EVLWI 均对老年COPD 合并呼吸衰竭患者预后不良具有一定的评估价值，且联合检测评估价值更高，说明联合检测更有利于评估患者预后，指导临床治疗。

综上所述，高血清ACTA 水平和EVLWI 为老年COPD 合并呼吸衰竭患者预后不良独立危险因素，联合检测可提升预后不良评估价值。但老年COPD 合并呼吸衰竭患者预后影响因素众多，本研究可能未完全排除相关影响因素，同时本研究尚处于初步探索阶段，未来还需大规模、多中心的临床研究证实ACTA 和EVLWI 对老年COPD 合并呼吸衰竭患者预后的评估价值。