化瘀消癥法联合米非司酮治疗子宫肌瘤的效果及对炎性因子与血清bFGF、IGF-1、MMP-2的影响

鲁 丹,刘照龙,白金录,杨丽娜,卞海艳,李 侠

(1.廊坊市中医医院,河北 廊坊 065000;2.廊坊市人民医院,河北 廊坊 065000)

子宫肌瘤是由子宫壁内平滑肌细胞或结缔组织细胞增生形成的良性肿瘤,其确切病因尚不清楚,可能与机体性激素分泌水平和遗传因素有关[1]。除此之外,存在一些特定因素可能会增加患病风险,如早发性月经、晚育、未生育、肥胖等[2]。虽然子宫肌瘤属于良性肿瘤,但肿瘤增长到一定大小或数量,可能会对身体造成危害,如大的子宫肌瘤可能会导致子宫扩张,压迫其他器官,影响正常的生殖功能,也可能会引起贫血、血栓形成等并发症[3]。因此,临床会根据肌瘤大小、数量、症状、患者生育要求等采取不同的干预措施,如随访观察、药物治疗、手术治疗等。保守治疗常采用黄体酮类似物米非司酮治疗,该药主要通过抑制黄体素受体的活性、干扰孕激素活动等调节性激素分泌,促进肌瘤缩小[4]。化瘀消癥法是治疗少腹有癥结痞块等妇科病证的中医治法,常用于治疗异位妊娠、子宫腺肌症、子宫内膜异位症、子宫肌瘤等。本研究比较了化瘀消癥法联合米非司酮与单用米非司酮治疗子宫肌瘤的效果,并从炎症反应和肌瘤生长微环境角度探讨了其可能作用机制,旨在为该中医治法的应用提供更多理论依据。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①符合第3版《中华妇产科学》[5]中子宫肌瘤的诊断标准,临床表现包括月经异常(月经过多、经期延长等)、盆腔疼痛、尿频、便秘、压迫症状等,超声检查确定子宫肌瘤的大小、数量、位置和形态,单发或多发,最大肌瘤直径≤5 cm;活检或手术切除后病理学检查确认为肌瘤。②中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》[6]中癥瘕标准,主症:月经量过多、月经期延长、经期腹痛或经间期腹痛、腹部包块,次症:腰酸、乏力、尿频、便秘等,舌质暗红或淡红,舌苔黄腻,脉弦涩。③非妊娠期及哺乳期。④患者知晓本研究,签署知情同意书。

1.2排除标准 ①伴心、肝、肾等重要脏器功能障碍者;②伴其他肿瘤、精神类疾病者;③对本次研究相关用药过敏或有禁忌证者。

1.3一般资料 选取2019年2月—2022年2月廊坊市中医医院诊治的子宫肌瘤患者100例为研究对象,按随机数表法分为2组各50例。研究组患者年龄34～52(43.2±3.6)岁;病程2～4 (2.74±0.60)年;肌瘤直径2～5(2.8±0.5)cm;浆膜下肌瘤22例,肌壁间肌瘤13例,黏膜下肌瘤15例。对照组患者年龄34～52(43.2±3.6)岁;病程2～4 (2.76±0.62)年;肌瘤直径2～5(2.7±0.3)cm;浆膜下肌瘤20例,肌壁间肌瘤12例,黏膜下肌瘤18例。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05),具有可比性。

1.4治疗方法 对照组给予米非司酮片(湖北葛店人福药业有限责任公司,国药准字H20083780)口服,10 mg/次,1次/d。研究组给予米非司酮片及化瘀消癥法组方煎剂口服,组方:茯苓、鹿角霜各15 g,丹皮、当归各12 g,桂枝、三棱、桃仁、浙贝母各10 g,莪术、三七各9 g,水蛭3 g。每日1剂,早晚分服。2组均治疗3个月。

1.5观察指标

1.5.1临床疗效 根据临床症状和子宫肌瘤大小评估2组治疗效果,显效:临床症状改善,子宫肌瘤缩小>1/2;有效:子宫肌瘤缩小1/3～1/2;无效:临床症状无明显改变或加重,子宫肌瘤缩小<1/3或无变化。总有效率为显效率与有效率之和。

1.5.2子宫肌瘤体积 治疗前后通过B超检查测量患者子宫肌瘤体积,子宫肌瘤体积=0.523×子宫肌瘤的3条三维径线半径乘积。

1.5.3血清炎症因子及肌瘤生长相关因子水平于治疗前后采集患者清晨空腹肘静脉血,采用免疫透射比浊法检测hs-CRP水平(试剂盒购自基恩公司),采用酶联免疫吸附法检测高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-2(IL-2)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)水平(试剂盒购自上海沪峥生物科技有限公司)。

1.6统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。计数资料用例(%)表示,组间比较进行2检验;计量资料符合正态分布,数据用均数±标准差表示,组间比较行t检验,组内治疗前后比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 治疗3个月后,研究组患者的总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组子宫肌瘤患者治疗3个月后临床疗效比较 例(%)

2.22组治疗前后子宫肌瘤体积比较 治疗后2组子宫肌瘤体积均较治疗前明显缩小(P均<0.05),且研究组子宫肌瘤体积明显小于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组子宫肌瘤患者治疗前后子宫肌瘤体积比较

2.32组治疗前后血清炎性因子水平比较 治疗后2组血清hs-CRP、TNF-α水平均较治疗前明显降低(P均<0.05),且研究组血清hs-CRP、TNF-α水平均明显低于对照组(P均<0.05);2组血清IL-2水平均明显升高(P均<0.05),且研究组血清IL-2水平明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组子宫肌瘤患者治疗前后血清炎性因子水平比较

2.42组治疗前后血清bFGF、IGF-1、MMP-2水平比较 治疗后,2组血清bFGF、IGF-1、MMP-2水平均较治疗前明显降低(P均<0.05),且研究组血清bFGF、IGF-1、MMP-2水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组子宫肌瘤患者治疗前后血清bFGF、IGF-1、MMP-2水平比较

3 讨 论

子宫肌瘤是由子宫壁内的平滑肌细胞在某些情况下异常增殖形成的,其发生可能与性激素、体内细胞突变及生长因子间的相互作用等有关[7]。肌瘤可以单发,也可多发,通常不会癌变,患者临床表现各异,有些患者可能没有任何症状,有些患者可能表现为月经异常、月经间期出血或不规则阴道出血、下腹部或盆腔疼痛或压迫感、性交疼痛或出血等。手术治疗最为直接,但可能影响患者的子宫卵巢功能,且术后肌瘤可能再次生长。西医保守治疗常采用米非司酮,该药可选择性与孕酮受体结合,减少雌激素的分泌,从而抑制子宫肌瘤的生长。卢琴等[8]研究中指出,小剂量米非司酮治疗子宫肌瘤可明显缩小肌瘤体积,降低促卵泡激素、黄体生成素和雌二醇水平。但单一米非司酮通常作为短期治疗方案使用,部分患者症状缓解不明显,停药后肌瘤会增长,因而探讨多途径治疗方案以优化治疗效果。

中医认为子宫肌瘤属于“癥瘕”范畴,以气滞血瘀、寒湿凝滞型多见。患者多因机体正气不足,易感风寒湿热之邪,而正气虚弱无力赶邪外出,血遇寒则凝,血行不畅;同时患者多受情志因素影响,七情内伤,气机不畅,气血失调,脏腑功能紊乱,寒湿、瘀血阻滞于胞宫,日久形成结块[9-10]。治疗应以疏通经络、消癥化瘀散结、调节气血为主。本研究所用化瘀消癥法中药方中鹿角霜温阳补肾;丹皮活血化瘀、清热凉血;当归补血活血调经;桂枝温通经脉、助阳化气;三棱破血消癥,行气止痛;桃仁活血化瘀、止痛;莪术行气破血、消积止痛;三七散瘀消肿、活血定痛;水蛭破血通经消癥;茯苓利水消肿、健脾安神;浙贝母清热散结。现代药理研究显示,当归中含有挥发油、多糖类、黄酮类等成分,有抗炎、抗肿瘤、调节子宫平滑肌舒缩等作用[11]。相关动物实验研究发现,由茯苓、桂枝、桃仁、丹皮等组成的桂枝茯苓丸可明显减轻子宫肌瘤大鼠肌瘤组织炎性细胞浸润,抑制平滑肌层增生,其机制可能与激活PI3K/Akt通路,下调雌二醇、孕酮等的表达,上调促凋亡蛋白Caspase-3的表达有关[12]。李文静等[13]研究报道,莪术-三棱药对合煎液可通过下调子宫组织中转化生长因子β3(TGF-β3)和基质金属蛋白酶11(MMP-11)蛋白表达而发挥防治子宫肌瘤作用。李文等[14]研究证实,莪七煎膏能改善子宫肌瘤大鼠子宫局部血液循环,莪术和三七配伍可能通过降低子宫组织平滑肌层增殖细胞核抗原和Bcl-2蛋白的表达而起到抗子宫平滑肌瘤样增生作用。本研究结果显示,治疗后研究组总有效率明显高于对照组,子宫肌瘤体积较对照组明显缩小,提示化瘀消癥法和米非司酮联合使用能够发挥协同作用,可明显减轻症状和促进肌瘤消退。

目前研究认为,炎症反应与子宫肌瘤的发生发展有一定关系,肌瘤周围组织有炎细胞浸润。hs-CRP是一种能够反映体内炎症反应情况的急性时相蛋白,是评估子宫肌瘤患者机体炎症反应的常用指标[15],但特异性不高。IL-2是介导免疫应答的细胞因子之一,参与调节免疫系统的平衡,子宫肌瘤患者血清中IL-2水平明显降低[16]。TNF-α是一种炎症相关的细胞因子,具有调节炎症反应和免疫反应的作用,其在子宫肌瘤组织中高表达,且与雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)的高表达相关[17]。bFGF是一种促细胞增殖和血管生成的蛋白质,对于肿瘤细胞的生长、分化和转移都有一定的影响[18]。IGF-1是一种生长激素样物质,能够促进细胞生长、增殖和分化,是肿瘤细胞生长和血管生成的关键调节因子,子宫肌瘤患者血清IGF-1水平明显升高[19]。MMP-2参与肿瘤细胞侵袭、转移等过程,过度激活的MMP-2会导致子宫肌瘤细胞间质的破坏和血管新生的增加[20]。在子宫肌瘤患者中,bFGF、IGF-1、MMP-2往往会表达增加,这是因为子宫肌瘤组织中的细胞生长速度加快,需要大量的营养物质和氧气来支持,因此促进大量的血管生成和生长激素产生。本研究中治疗后研究组血清hs-CRP、TNF-α、bFGF、IGF-1、MMP-2水平低于对照组,血清IL-2水平高于对照组。提示化瘀消癥法可减轻炎症反应,调节肌瘤生长的内环境,从而抑制肌瘤生长。

综上所述,化瘀消癥法联合米非司酮治疗子宫肌瘤患者效果显著,能够明显促进肌瘤缩小,结合化瘀消癥法组方中各药的作用,提示化瘀消癥法可通过调节多种信号通路和抑制相关因子的表达,减轻炎症反应,减少血管生成,抑制肌瘤生长。但该中医治法的远期疗效和作用机制还有待深入研究探讨。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。