卡瑞利珠单抗引起糖尿病酮症酸中毒后免疫再挑战1例*

吕子彦,黄雪飞,任琳,陈岷

(1.四川省医学科学院·四川省人民医院药学部,成都 610072;2.四川省绵阳市中心医院药剂科,绵阳 621000)

1 病例介绍

1.1患者情况 患者,男,38岁。2018年8月患者体检发现右肺下叶背段结节,于2018年9月18日到四川省人民医院胸外科行右肺下叶切除术、淋巴结清扫术、胸膜活检术和肺活检术,术后病理结果示“右肺下叶结节”黏液腺癌。肿瘤最大径约2.5 cm,并侵及脏层胸膜。术后病理分期pT2aN0M1a Ⅳ期。既往史:既往体健,否认高血压病、糖尿病及心、脑、肺、肾、肝等重要器官疾病史,否认传染病史和外伤史,否认食物和药物过敏史,否认家族肿瘤史。

1.2用药情况 患者于2018年11月2日—2019年3月9日行5周期辅助化疗,方案:注射用顺铂110 mg,静脉滴注(第1天);注射用培美曲塞二钠800 mg,静脉滴注(第1天)。后因肿瘤标记物升高,于2020年8月5日、2020年9月5日、2020年12月2日行3周期化疗联合免疫和抗血管增生治疗,具体药物为:注射用顺铂110 mg,静脉滴注(第1天);注射用卡瑞利珠单抗200 mg(苏州盛迪亚生物医药有限公司,批号:201908002A,规格:每瓶200 mg),静脉滴注(第1天);贝伐珠单抗注射液400 mg,静脉滴注(第1天);注射用紫杉醇(白蛋白结合型)300 mg,静脉滴注(第2天)。

1.3不良反应描述 患者于2020年12月8日在家中昏迷,呼吸有烂苹果气味,遂入院。实验室检查:随机血糖23 mmol·L-1,糖化血红蛋白7.1%,二氧化碳7 mmol·L-1,血气分析:pH值7.287,尿酮体(++)。入院诊断:糖尿病酮症酸中毒。经对症处理后好转出院。考虑为免疫治疗引起的内分泌不良反应,2021年1月28日第4周期治疗取消使用卡瑞利珠单抗。

患者定期复查肿瘤标记物,于2021年12月1日发现癌胚抗原、糖类抗原19-9进行性升高,影像学检查结果评价为进展(progressive disease,PD)。为进一步治疗入院,于2022年1月13日行贝伐珠单抗注射液800 mg,静脉滴注(第1天);多西他赛注射液120 mg,静脉滴注(第1天);信迪利单抗注射液200 mg[信达生物制药(苏州)有限公司,批号:DP2011009]静脉滴注(第1天)。治疗期间予以门冬胰岛素注射液皮下注射(三餐前6～7 U),德谷胰岛素注射液皮下注射(睡前10～12 U)控制血糖,住院期间随机血糖7.28 mmol·L-1,糖化血红蛋白6.35%。患者一般状况尚可,未诉特殊不适,治疗结束后顺利出院,患者于2022年2月17日、2022年3月21日行第2和第3周期同方案化疗,联合抗血管增生和免疫治疗,通过胰岛素调控血糖,患者血糖水平在治疗前后整体平稳,未再发生高血糖,复查疗效评估为稳定(stable disease,SD)。

2 讨论

2.1卡瑞利珠单抗致免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)相关糖尿病分析

2.1.1关联性分析 患者中年男性,肺腺癌,于2020年8月5日行化疗联合免疫和抗血管增生治疗,2020年12月8日因糖尿病酮症酸中毒昏迷入院。患者既往无糖尿病史,考虑为药源性糖尿病,根据诺氏不良反应量表对怀疑药物进行评估,注射用卡瑞利珠单抗得分为8分,结论为很可能,注射用紫杉醇(白蛋白结合型)评分为0分,注射用顺铂评分为0分,贝伐珠单抗注射液评分为0分,评估结果均为可能无关,注射用卡瑞利珠单抗与本次不良反应有合理时间关系,且符合该药已知的不良反应,故该患者考虑为卡瑞利珠单抗引起的内分泌毒性,入院时随机血糖为23 mmol·L-1,根据中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》[1],该患者不良反应分级为3级。

2.1.2文献报道情况 卡瑞利珠单抗和信迪利单抗均为程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)抑制剂,即ICIs。近年作为肺癌、胃癌、淋巴瘤等一线用药广泛应用,其不良反应的报道也日渐增多。ICIs引起的不良反应主要与患者自身免疫有关,包括免疫相关性肺炎、结肠炎、肝炎、垂体炎等[2]。一项纳入73例使用卡瑞利珠单抗患者的回顾性研究发现,卡瑞利珠单抗内分泌毒性发生率最高(占所有不良反应总数的35.62%,包括甲状腺功能异常和高血糖),其次为皮肤黏膜毒性(16.44%)、肝脏毒性(12.33%)等。其中3级不良反应占12.3%,4级占1.3%,不良反应程度总体较低[3]。一项纳入71例ICIs相关糖尿病的荟萃分析结果表明,最容易发生免疫相关糖尿病的癌种是黑色素瘤(占比53.5%),发病中位时间为免疫治疗后第49天,并且所有的病例都伴有胰岛素缺乏,需要终身性的外源胰岛素补充治疗[4]。

2.1.4治疗措施 《免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识》[8]和《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》[1]指出,发生3级以上免疫相关糖尿病时应及时启用胰岛素并对症支持治疗,同时暂停使用ICIs。考虑到患者身体状态,停用了卡瑞利珠单抗并持续使用胰岛素控制血糖。2021年12月检查发现患者肿瘤标记物进行性升高,肿瘤进展,患者血糖控制尚可,2022年1月13日选择信迪利单抗重启免疫治疗,参考《中国住院患者血糖管理专家共识》[9],治疗期间使用胰岛素个体化控制血糖,治疗过程顺利。

2.2免疫再挑战分析 由于胰岛β细胞的破坏,ICIs相关糖尿病通常是永久性的。对于是否重启免疫治疗,基于目前的研究认为,免疫再挑战后不良反应复发率普遍较高,但多数轻微并可通过对症治疗得到控制[10], 1/4～1/3的再挑战患者会出现同样的不良反应,仅4.4%患者会出现新的不良反应,使用相同的ICIs再挑战治疗后,导致中断治疗的同一不良反应复发率为28.8%[11]。一项纳入17例非小细胞肺癌的回顾性研究中,1例患者换用ICIs再挑战后部分缓解,9例疾病稳定,结论是部分人群免疫再挑战可能带来获益,且选择不同的ICIs可能增加再挑战的有效率[12]。一项大型真实世界研究发现,免疫治疗再挑战前接受过化疗,相对没接受过化疗组总生存期显著延长[13]。在一项非小细胞肺癌免疫治疗再挑战研究中,安全性方面,再挑战的不良反应基本温和并可控,但也有死亡病例发生;有效性方面,首次治疗无应答者(未到达部分或完全缓解的患者),重启免疫治疗其总生存时间(overall survival,OS)、无进展生存时间(progress free survival,PFS)较停止治疗组更有优势。初始免疫治疗起效者,重启免疫治疗可能获益较低,而初始无应答的患者重启免疫治疗则可能会带来临床获益[10]。

信迪利单抗在二期临床研究(ORIENT-1)中显示出与传统PD-1抑制剂类似的安全性,高血糖的发病率仅占1%[14]。关于是否重启免疫治疗,应充分考虑不良反应严重程度和累及器官,如3级以上肺和心脏毒性必须永久停止使用ICIs,同时再挑战应尽量选择不同的药物。该患者发生严重的糖尿病酮症酸中毒,按临床诊疗规范应停止使用ICIs,但考虑到患者疾病进展和免疫治疗在肺腺癌中的地位,在患者血糖明确可控的情况下,故选择换为在高血糖方面可能更为安全的信迪利单抗重启免疫治疗。目前关于免疫再挑战的研究多数为证据级别低的小样本回顾性研究,需要更多的大型研究对再挑战的安全性和有效性进行探索和评价。在真实世界中,是否重启免疫治疗存在较大个体差异性,应充分考虑免疫治疗的风险和收益比,结合患者意愿,由各学科专家讨论后制定个体化的精准治疗方案。