基于循证药学对利伐沙班用于非瓣膜性心房颤动的全程管理效果评价*

陈国梅,孙洁,陈蓉

[1.江苏省太仓市第一人民医院(苏州大学附属太仓医院)药剂科,太仓 215400;2.苏州大学附属第一医院药学部,苏州 215006]

近年来,循证医学(evidence-based medicine,EBM)被广泛应用于医疗卫生领域,其在药学领域的拓展形成循证药学(evidence-based pharmacy,EBP)。EBP实质上是临床药师通过系统检索文献,找出最佳研究证据,并对证据分析评价,获得药物安全性、有效性和经济学等方面的证据,并充分考虑患者实际需要及意愿,最终将这些证据应用于临床治疗决策,同时评价其在临床治疗方案中应用效果的一个临床实践的步骤与方法[1-2]。基于EBP的全程管理强调在患者的整个研究期间(入院前、住院期间、出院后随访),临床药师全程参与,将EBP理念贯穿全程,提供个体化药学服务。目前我国的药学服务基于循证的全程管理不多,且现有的研究也只是短期的个案。本研究在某三级医院对口服利伐沙班的非瓣膜性心房颤动(房颤)患者提供基于EBP的全程管理,观察栓塞事件及出血事件发生率,并对其经济性进行评价,为改进药学服务模式提供参考。

1 资料与方法

1.1研究资料 选取某院2018年7月—2019年6月诊断为非瓣膜性房颤且口服利伐沙班住院患者,纳入标准:①年龄≥18周岁;②经心电图和心脏超声检查证实为非瓣膜性房颤、具有明确抗凝适应证者;③口服利伐沙班患者。排除标准:①凝血功能异常且伴有严重出血倾向者;②严重肾功能不全者[肌酐清除率(CrCl)<15 mL·min-1];③Child-Pugh B和C级肝硬化患者。根据2016年ESC的房颤管理指南[3]对患者进行评估,所有入选者CHA2DS2-VASc评分均≥2分,符合房颤患者抗凝治疗标准。所有患者均同时采用HAS-BLED评分评估抗栓治疗出血风险。本研究已获医院伦理委员会批准,所有患者均自愿入组,并签订知情同意书。

1.2方法

1.2.1分组及管理方法 患者入院后即编号,采用随机号码表法分为对照组和干预组,进行前瞻性真实世界研究。对照组采用常规诊疗服务,研究期间临床药师除收集整理资料、定期电话提醒患者复查相关指标外,不提供任何形式药学服务;干预组在常规诊疗服务基础上,由临床药师基于EBP对患者进行全程管理(图1)。①研究前:先进行利伐沙班的药物相互作用、非出血性不良反应循证证据的收集整理,制作个体化用药宣教单。②住院期间:对患者进行监护管理,期间出现的问题通过EBP方式进行解答,并追踪结果。③出院后:出院时指导患者识别常见的药物不足症状及不良反应;出院后每3个月对患者进行跟踪随访,期间患者出现的问题仍按住院期间的方式进行干预。同时记录每次服务时长。两组观察周期均为12个月。

图1 EBP全程管理流程图

1.2.2EBP的实施方法 EBP的实施可分为明确需要解决的问题、找出最佳证据、对证据做出分析评价、将证据应用于临床、效果评价这几个步骤。①明确需要解决的问题:遵循PICO-S原则,结合患者实际病情和治疗的需求,提出相应的临床问题。②找出相关问题的最佳证据:根据上述方法确定的临床相关问题,系统检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国知网、万方数据库、维普数据库等相关文献资料,全面收集证据。证据包括临床实践指南或专家共识、全面的系统评价和Meta分析、原始研究文献以及其他一些通用信息(如药品说明书、处方集、专业书籍)等,并从中筛选出最符合患者疾病特点和药物治疗的研究资料。③对临床证据做出分析评价:在获得相关临床文献资料后,根据2001年牛津循证医学中心证据分级与推荐意见强度(治疗部分)[4]对已被纳入文献的临床证据支持等级和推荐强度作出分析评价。④证据在临床上的应用:将经过评价的证据汇总分析后应用于临床,指导患者合理用药。⑤评价临床应用效果:监测记录临床用药过程,评价临床治疗效果,并进一步持续改进。

1.3评价指标

1.3.1效果评价 由于栓塞事件和出血事件分别为评估利伐沙班有效性和安全性的重要指标[5],故本研究效果观察指标设定为患者的栓塞和出血事件发生率。

1.3.2经济学评价 本研究从医疗保险(医保)角度出发,采用成本-效益分析方法进行经济学评价。假定患者接受EBP全程管理时需支付药事服务费,且这部分费用由医保全额支付。①成本指标:本研究成本主要指实施EBP全程管理药学服务成本。干预组药学服务成本=研究期间临床药师干预总次数×每次的药事服务费。对照组因未有临床药师实施EBP全程管理,故成本为零。②效益指标:以降低栓塞和严重出血事件而减少的医保支付费用为效益指标。③效益-成本比(benefit-cost rate,B/C):指干预期内效益与成本的比值。若B/C>1,则表明该实施方案经济。

2 结果

2.1患者基本资料 符合纳入和排除标准患者270例,干预期间,对照组13例、干预组7例患者因经济原因自行停用利伐沙班,退出本研究,最终纳入研究对象为对照组122例、干预组128例,共250例。对两组患者的年龄、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分、肌酐清除率采用t检验进行分析,性别、参保情况、服用利伐沙班时间、合并疾病、合并用药采用χ2检验进行分析,均差异无统计学意义(P>0.05)。见表1,2。

表1 对照组和干预组一般资料

表2 对照组和干预组患者疾病与药物资料

2.2EBP全程管理中部分问题及干预 依据EBP实施步骤,对管理中患者提出的有关问题进行解答与追踪,部分具有代表性的问题及干预结果见表3。

表3 部分利伐沙班相关问题及其循证证据、药学干预

2.3效果评价

2.3.1栓塞事件比较 两组患者栓塞事件总发生率、缺血性脑卒中发生率比较差异有统计学意义(P<0.05),肺栓塞、心肌梗死发生率比较差异无统计学意义,见表4。

表4 对照组和干预组栓塞事件发生率

2.3.2出血事件比较 两组患者总出血事件发生率比较差异有统计学意义(P<0.05),但各类出血事件发生率单独比较,均差异无统计学意义,见表5。

表5 对照组和干预组出血事件发生率

2.4经济学评价

2.4.1两组患者的成本和效益 两组成本和效益见表6。参考2021年福建省三明市《关于进一步完善药事服务费的通知》[14],三级医院药事服务费(门诊)15元/人次,住院药事服务费50元/人次。本研究中干预组住院期间每例患者收取1次住院药事服务费,共50×128=6 400元;出院后每3个月随访1次,1年研究周期内每例患者按4次门诊药事服务费算,共15×4×128=7 680元;另外患者因突发状况主动联系临床药师,共解决22人次提出的问题,同样收取门诊药事服务费,共15×22=330元,则干预组总药学服务成本为6 400+7 680+330=14 410元,人均药学服务成本为112.58元。以研究结果统计的发生栓塞和严重出血人数×对应疾病DRG付费计算医保支付费用,相应疾病DRG付费参考样本医院2022年DRG付费管理标准[15]。故对照组缺血性脑卒中11人×9 335.24元/人+肺栓塞1人×9 912.67元/人+心肌梗死1人×20 691.50元/人+颅内出血1人×13 569.78元/人+消化道出血3人×6 736.77元/人=167 071.90元,人均费用为1 369.44元;干预组缺血性脑卒中3人×9 335.24元/人+消化道出血1人×6 736.77元/人=34 742.49元,人均费用为271.43元。

表6 两组患者的成本和效益

2.4.2成本-效益分析 与对照组比较,干预组人均成本增加112.58元,降低的医保支付费用为1 098.01元,B/C为9.75,大于1,表明临床药师提供EBP全程管理在以上支付方式上具有积极的经济学意义。

2.4.3敏感性分析 2020年9月,国家医保局已正式对“落实药事服务补偿,加强药师队伍建设”的提案给予了肯定答复,2021年国务院关于《深化医药卫生体制改革2021年重点工作任务》也指出要继续同步推进医疗服务价格、薪酬等综合改革[16]。因此随着改革工作的推进,药事服务费落实之后可能较三明市的标准有所变化。假定药事服务费在-20%～20%波动,则干预组临床药师成本波动在90.06～135.10元,B/C波动在8.13～12.19,均>1(表7),敏感性分析结果不变,提示上述成本-效益分析结论可信。

表7 药事服务费波动的敏感性分析

3 讨论

3.1EBP全程管理对患者终点事件的影响 血栓栓塞是房颤患者常见并发症,而抗凝治疗则是预防房颤患者发生血栓栓塞的一种重要治疗手段。所以血栓栓塞发生率是评估利伐沙班治疗有效性的重要指标。

出血是利伐沙班最主要的不良反应,可表现为颅内出血、消化道出血、鼻腔出血、牙龈出血、痰中带血、淤点淤斑等,亦可能引起致死性大出血,所以出血发生率是衡量利伐沙班治疗安全性的主要指标。

研究显示,对照组血栓栓塞和出血事件发生率明显高于干预组,分析其原因,可能与以下几种因素有关。①合并用药。是否增加栓塞和出血风险是利伐沙班合并用药最需关注的。对照组一部分患者可能过分担心药物相互作用,还有患者则不考虑药物相互作用,自行停药或滥用药物,都会间接增加栓塞或出血风险。②对疾病及药物的认知度差。患者可能对卒中的识别、漏服药物的处理、抗凝不足的症状、出血情况的辨别等认识不够,导致他们在服药期间不能及时发现潜在的风险。③用药依从性差。据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)估计,在发达国家,慢病患者的用药依从性仅为50%,而在发展中国家,这个比例则更低[17]。患者可能对服药的必要性重视不够、对药物的用法用量一知半解或害怕出现不良反应等,治疗期间自行增减剂量或自主停药,从而引起血栓栓塞和出血事件发生率增高。

而临床药师基于EBP的全程管理,可以使患者对疾病和抗凝药物有更好地理解和认识,明显降低血栓栓塞和出血事件的发生率,从而提高药物治疗的有效性和安全性。

3.2临床药师基于EBP全程管理的经济学价值 本研究显示,临床药师提供EBP全程管理可通过降低栓塞和严重出血事件而减少医保支出,具有较好的经济性。虽然开展EBP全程管理需要临床药师花费更多的时间,医保方也需额外支出服务费用,但这种模式一方面可减轻医生的负担,让他们腾出时间来诊治更多的患者,得到医生肯定的同时,也节约医院的人力成本;另一方面也可使患者对疾病、药物有更深的了解,减少因栓塞或出血多次就诊的情况,从而可以节约医疗成本。所以从经济效益和社会效益来看,进行EBP全程管理具有一定的价值。但本研究经济学评价还存在一些不足:①未考虑两组患者的就医次数、药品费用、检查费用等其他医保支出,导致成本测量不全。②因国家尚未统一出台药事服务费相关标准,虽进行了相关敏感性分析,但不排除费用变化超出以上范围,可能造成结果略有出入。③患者接受药学服务的意愿支付额或医保支付方愿意支付的报销额缺乏基线标准,导致药学服务的实际成本缺乏稳定性。④非致死性小出血因无需特殊治疗或仅门诊简单处理,相关处理费用未纳入统计。

3.3EBP全程管理的优势 EBP全程管理重在“EBP”以及“全程”。EBP的本质就是在充分考虑患者的需求与意愿、熟悉患者既往用药史的基础上,结合患者个体特点,从而去寻找解决患者药物问题的证据,并对这些证据进行科学评价,最终把通过综合评价后最适合的解决方案通过适当的语言推荐给患者。在整个研究全程中,临床药师全程参与,提出的治疗建议始终基于EBP,从而提高药物治疗的有效性和安全性,达到合理用药的目的。

虽然EBP服务不能立即解答患者提出的问题,甚至需要患者等待更长时间,但因其得出的结论更详细、更权威,患者反而对这种模式更满意。同时EBP服务也与国家卫生健康委员会《关于加快药学服务高质量发展的意见》[18]的文件精神高度契合,不仅充分满足了患者对高质量药学服务的需求,同时也能促进药师在高质量专业技能上的自身发展。

3.4研究的局限性 本研究的研究周期较短,随访时间仅为12个月,有效数据的对比分析有待于进一步的随访。下一步研究中可以通过增大样本量、延长随访时间、增加随访频率(最好每月1次,甚至更短)来提高研究的严谨性和科学性。

4 结束语

总之,临床药师基于EBP进行全程管理,成为医疗团队重要的一员,不仅能协助医师提高医疗质量、规避风险,还能体现一定的经济学价值。同时在整个实践过程中,临床药师自身能力也得到了很大程度地锻炼,提高药学服务的水平,从而真正体现“临床药师下临床”的意义。