宫颈癌诊治延迟的影响因素及与预后的相关性分析

张婷婷，张 哲，李芳菲，赵东莉，孟元光

1 解放军医学院，北京 100853；2 解放军总医院第七医学中心妇产科，北京 100700；3 解放军总医院第一医学中心妇产科，北京 100853

宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，是女性癌症致死的一大主因。宫颈癌具有完整的肿瘤防治策略、明确的病因、完善的筛查计划、成熟的癌前病变及浸润性癌的诊疗规范，因此WHO 在2020年提出《加速全球消除宫颈癌战略》，拟于2030年实现消除宫颈癌的目标。尽管这些年来我国加强了宫颈癌的防治工作，但我国的宫颈癌现状并不容乐观，并有发病率增高和逐渐年轻化的趋势。2000-2016年，中国宫颈癌的年龄标准化发病率显著上升(8.5%)，宫颈癌死亡率也呈上升趋势[1]，目前宫颈癌治延迟的影响因素及延迟时间对患者预后影响尚不明确，本研究拟通过回顾性分析宫颈癌患者诊治延迟的影响因素及与患者预后的相关性，为后续优化患者诊疗流程及医疗资源配置提供帮助。

资料与方法

1 资料 本研究回顾性分析解放军总医院第一医学中心2011年1月-2015年12月收治的457 例宫颈癌患者临床资料。纳入标准：(1)初次确诊原发性宫颈癌；(2)组织学类型为上皮性(鳞癌、腺癌及腺鳞癌)；(3)年龄＞18 岁；(4)于解放军总医院接受全程治疗。排除标准：(1)合并其他部位恶性肿瘤；(2)至少1 条高风险病理因素未记录；(3)内外科合并症未记录；(4)姑息性治疗；(5)妊娠。

2 方法 通过解放军总医院第一医学中心病历系统记录患者一般情况(确诊时的年龄、教育水平、职业、居住地、孕产史及婚史)、时间节点(出现首发症状的时间、首次就诊时间、宫颈活检病理确诊的时间及开始首次治疗的时间)和临床信息(首发症状、组织学类型、分期、治疗方式及合并症)。参考2014年11月国务院发布的《关于调整城市规模划分标准的通知》将患者居住地分为6 级，城区常住人口1000 万以上的超大城市(第1 级)至常住人口小于50 万的小城市或农村(第6 级)[2]。年龄校正Charlson 合并症指数(ACCI)基于患者所患疾病数目及严重程度，对合并症进行量化，计算评分分为3 类：0、1 及≥2[3]。肿瘤分期根据2018年FIGO 分期重新调整[4]。确诊时间为患者宫颈活检病理报告出具的时间，首次治疗时间为患者手术、新辅助化疗及根治性放疗开始的时间。随访开始的时间定义为患者首次治疗开始的时间，观察终点为肿瘤进展、复发及死亡，计算患者无事件生存期，随访终止时间截至2022年5月31日。

3 诊断及治疗延迟定义 T1 表示出现首发症状至确诊的时间间隔，按中位数划分，T1≥中位确诊时间为诊断延迟；T2 为确诊至开始首次治疗的时间间隔，参考既往研究[5]，T2≥28 d 为治疗延迟。

4 统计学分析 采用SPSS 25.0 统计软件进行统计分析。正态和近似服从正态分布的计量资料以±s表示，偏态分布的计量资料以Md(IQR)表示，计数资料以例数(百分比)表示。单因素分析主要采用χ2检验，多因素分析采用二元Logistic 回归或Cox 比例风险回归(患者预后影响因素分析)。上述所有分析均为双侧检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1 一般情况 共纳入457 例宫颈癌患者。确诊平均年龄为(48.0±9.6)岁，平均随访时间(68.1±45.1)个月；中位确诊时间为107 d，227 例患者(49.7%)从出现首发症状至确诊的时间间隔为＜107 d；大多数患者在诊断后的28 d 内接受了治疗(n=414，90.6%)；394 例患者(86.2%) FIGO 分期为Ⅰ/Ⅱ期，63 例患者(13.8%) FIGO 分期为Ⅲ/Ⅳ期。见表1。

表1 不同因素对宫颈癌诊断延迟影响的分析结果(例，%)Tab.1 The analysis results of different factors associated with diagnostic delay in the patients with cervical cancer (n,%)

2 诊断延迟的影响因素分析 单因素分析结果显示，年龄、合并症、首发症状及居住城市在诊断延迟上差异有统计学意义(均P＜0.05)。见表1。将单因素分析中有统计学意义的变量进行多因素Logistic 回归，以诊断延迟为因变量(赋值1=诊断延迟，0=否)。结果表明，居住于常住人口＜50 万的小城市及农村的宫颈癌患者更易发生诊断延迟 (OR=2.111，95%CI：1.080～4.125，P=0.029)。与筛查发现宫颈癌的无症状患者相比，首发症状为接触性出血(OR=9.686，95%CI：4.683～20.033，P＜0.001)、阴道不规则出血(OR=3.193，95%CI：1.546～6.594，P=0.002)及阴道排液(OR=8.228，95%CI：3.004～22.534，P＜0.001)的患者发生诊断延迟的风险更高。见表1。

3 治疗延迟的影响因素分析 单因素分析结果显示，首发症状、肿瘤分期在治疗延迟上差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 不同因素对宫颈癌治疗延迟影响的分析结果(例，%)Tab.2 The analysis results of different factors associated with treatment delay of the patients with cervical cancer (n,%)

将单因素分析中P＜0.2 的变量全部纳入进行二元Logistic 回归，以治疗延迟为因变量(赋值1=治疗延迟，0=否)。结果表明，首发症状为接触性出血(OR=0.117，95%CI：0.048～0.285，P＜0.001)、阴道不规则出血(OR=0.153，95%CI：0.061～0.380，P＜0.001)及阴道流液(OR=0.184，95%CI：0.038～0.883，P=0.034)的患者治疗更及时。与ⅠA1～ⅡA2期相比，ⅢB～Ⅳ期的患者发生治疗延迟的风险为0.465，两组间的差异无统计学意义(95%CI：0.130～1.665，P=0.240)。见表2。

4 预后的影响因素分析(诊治延迟与预后)所有研究对象中肿瘤进展、复发41 例，死亡21 例，3年无事件生存率(event-free survival，EFS)为89.3%，5年EFS 为87.5%。单因素分析：宫颈癌患者的年龄、ACCI、T1、FIGO 分期与患者预后相关(P＜0.05)，而T2 与患者预后无明显关联(P＞0.05)。见表3、图1 和图2。

图1 宫颈癌患者基于诊断延迟的EFSFig.1 EFS of cervical cancer patients with or without delayed diagnosis

图2 宫颈癌患者基于治疗延迟的EFSFig.2 EFS of cervical cancer patients with or without treatment delay

将单因素分析中P＜0.05 的变量全部纳入Cox 比例风险模型进行多因素分析，以预后为因变量(赋值1=预后不良，0=预后良好)。结果表明，FIGO 分期及T1 显著影响宫颈癌生存时间分布，与ⅠA1～ⅡA2 期相比，ⅡB～ⅢA 期(HR=2.145，95%CI：1.047～4.394，P=0.037)和ⅢB～Ⅳ期(HR=2.549，95%CI：1.333～4.755，P=0.003)的患者预后较差。与T1＜107 d 相比，诊断延迟的宫颈癌患者与不良预后相关 (HR=1.805，95%CI：1.068～3.051，P=0.027)。见表3。

讨 论

宫颈癌是一种可防可治的恶性肿瘤，近年新冠疫情防控期间正常的诊疗途径受限，使得宫颈癌患者筛查中断，诊治延迟，但带来的风险以及与预后的关系研究较少。本研究基于复杂的真实世界背景，分析宫颈癌患者诊治延迟与预后的相关性及影响延迟的因素，为临床实践积累经验。

本研究未发现诊断延迟与肿瘤分期的相关性，可能是因为宫颈癌进展缓慢，以107 d 作为分界与宫颈癌肿瘤进程相比偏短，不足以引起FIGO 分期跨级，具体需要进一步探究。患者的居住地及首发症状是宫颈癌患者诊断延迟最重要的影响因素。居住在小城市及农村的患者从首发症状到确诊的时间间隔更长，这一结论与Zeleke 等[6]和Tekalign 等[7]进行的研究结果相似。其他肿瘤中同样发现类似的结果，如Dianatinasab 等[8]研究发现，与城市地区的乳腺癌患者相比，农村地区的患者平均诊断延迟72.48 d。首发症状表现为阴道出血或排液的患者较无症状患者发生诊断延迟的风险增加，主要原因是无症状患者基本是接受筛查时发现，这部分患者不存在诊断延迟。本研究同时发现筛查发现宫颈癌患者中约83% FIGO 分期为Ⅰ期，西方国家的经验显示宫颈癌的发生率在密切筛查的人群中减少了70%～90%[9]。Lim 等[10]研究发现，通过症状表现诊断出来的宫颈癌患者相比通过筛查诊断出来的患者肿瘤分期可能更晚。这可能与当地的医疗卫生发展水平及健康意识相关。赵雪莲等[11]研究发现，我国深圳地区女性对HPV、宫颈癌筛查及HPV 疫苗的知晓率、认知水平处于较高水平，中西部农村地区女性仍处于较低水平。建议相关职能部门及医务人员对不同地区开展针对性的宫颈癌防控健康宣教，提高我国妇女宫颈癌认知水平，推进两癌筛查计划，促进宫颈癌综合防控策略高效实施。

本研究中大多数患者在确诊后28 d 内接受了治疗。Shen 等[12]研究发现，Ⅳ期对应最高的治疗延迟率(9.50%，P＜0.05)，Ⅰ期最低(2.46%，P＜0.05)，但Ferreira da Silva 等[13]研究发现治疗延迟与肿瘤晚期呈负相关。本研究多因素分析虽无统计学意义，但仍发现肿瘤晚期的患者治疗更及时，可能因为本研究中Ⅳ期宫颈癌患者较少，存在抽样误差；其次肿瘤晚期的患者通常会出现疼痛、出血等症状，一旦确诊通常会优先开始治疗。不同研究对治疗延迟定义不同，以包括本文在内的3 个研究为例[12-13]，分别为≥28 d、＞60 d及＞4 个月，且研究人群来自不同的国家和地区，不能完全比较。

本文多因素分析显示，宫颈癌患者诊断延迟不利于患者预后，宫颈癌诊断延迟与患者预后相关性的研究十分有限，难以比较。查阅其他肿瘤类似研究发现不同肿瘤甚至同一肿瘤诊断延迟对预后影响的研究结果并不完全一致，如Esteva 等[14]研究发现结直肠癌患者诊断延迟与预后无显著相关性。Tørring 等[15]研究表明结直肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌及黑色素瘤等肿瘤患者首发症状至确诊的时间间隔和生存率呈负相关。许多研究采用不同的截断点定义诊断延迟，有些将其作为连续性变量分析，有些按照Md(IQR)描述诊断延迟，还有一些将肿瘤晚期定义为诊断延迟，加之研究设计、分析数据的方式、研究人群规模及肿瘤生物学差异，不同研究间难以比较。

宫颈癌患者治疗延迟对预后影响的研究有限，且结果尚未统一，解放军总医院第一医学中心93%的患者均在30 d 内接受治疗，当定义T2≥28 d 为治疗延迟时，并未发现宫颈癌治疗延迟对预后的不利影响，查阅既往文献发现3 个研究提示从确诊到开始首次治疗的等待时间较长并不会对预后产生负面影响[16-18]。如Hack 等[16]研究提示从确诊到开始首次治疗的时间间隔＞8 周与≤8 周相比不会影响患者生存期。Min 等[17]利用SEER 数据库回顾性分析了8347 例宫颈癌患者的临床资料，发现确诊到开始首次治疗的时间间隔延长并不会对早期宫颈癌的总生存期产生不利影响，但1 个月≤T2≤2 个月会增加Ⅰ期宫颈癌患者肿瘤特异性生存期的风险。但Noh 等[19]对460例局部晚期宫颈癌的研究将DTI 按照中位数分为≤14 d 及＞14 d 两组或作为连续性变量分析均提示较长的等待时间不利于患者的预后，也有研究提示等待时间＞12 周不利于患者预后[20]，可能由于研究设计、研究人群规模、肿瘤生物学、肿瘤分期、可用的治疗方案等因素使不同研究之间存在异质性，本研究中＞8 周仅4 例，其中3 例肿瘤分期为ⅠA1 期，分别在确诊后的57 d、70 d、113 d 接受治疗，截止随访终止无阳性事件发生，1 例为ⅢC1 期，在确诊后的71 d 接受治疗，4年后死亡；＞12 周的患者仅有1 例且FIGO 分期ⅠA1 期预后较好，本研究DTI≥28 d 的样本量较少，难以比较，后续需扩大样本量进一步探究。

本研究存在以下局限性：(1)单中心回顾性研究，存在回忆偏倚等回顾性研究本身的局限；(2)样本量相对较小，尤其是延迟诊疗样本小，需要在更大样本量的人群中进行验证。尽管有这些限制性因素，但本研究从真实世界角度出发，为新冠防控下宫颈癌患者的诊疗计划提供经验。

综上，宫颈癌诊断延迟对预后影响的研究相对匮乏，本研究行回顾性分析显示宫颈癌患者诊断延迟与首发症状及居住城市相关，宫颈癌防癌筛查为缓解诊断延迟的有效手段；首发症状与治疗延迟相关，诊断延迟可能对宫颈癌患者的预后产生不利影响，并未发现治疗延迟与患者预后的相关性。目前新冠疫情常态化防控全面放开，建议女性恢复规律的宫颈癌防癌筛查，就医困难者可通过HPV 自测盒等方式完成筛查；有症状的患者安全防护下就近及时就医或通过远程医疗模式指导诊疗，已确诊的宫颈癌患者在合理需求下可进行多学科评估、制定治疗计划或生育保存。

作者贡献张婷婷：研究设计及实施，收集数据，统计分析，撰写文章；张哲：实验设计指导，对文章的知识性内容作批判性审阅；李芳菲：参与收集及解释数据；赵东莉：参与实验设计，指导数据统计分析；孟元光：参与实验设计，对文章的知识性内容作批判性审阅，获取研究经费和技术支持。

利益冲突所有作者声明无利益冲突。

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