临床药师参与1例PCI术后合并急性心力衰竭患者的药学监护 Δ

黎林丽 ，张培莲 ，张佳丽 （.浙江大学医学院附属第二医院药剂科，杭州 0052；2.河北医科大学第三医院临床药学部，石家庄 05005；.晋江市中医院医疗服务部，福建 泉州 622）

经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗是冠心病治疗的重要手段[1]。急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）是PCI术后常见的不良事件和危重急症，已成为65岁以上PCI术后患者住院的主要原因[2—3]。有研究显示，心力衰竭患者在3～6 个月内反复住院率达27%～50%，且1 年内因AHF 的病死率高达30%[4]。重症监护病房（intensive care unit，ICU）收治的AHF 患者常因合并多种基础疾病或脏器功能障碍而导致药物代谢、分布发生改变，而使得治疗难度加大、预后较差。及时、有效地改善AHF 患者的症状、维护其重要脏器功能、减少并发症，是医师和临床药师共同关心的问题。本文报道了临床药师参与1例PCI术后并发AHF患者的药学监护过程，探讨了临床药师在该类患者治疗过程中的作用，旨在为此类患者的药物治疗和监护提供参考。

1 病例资料

患者，男，73 岁，身高160 cm，体重75 kg。2022 年1月2日因“胸闷急促10 h”入浙江大学医学院附属第二医院急诊科治疗。心电图示缺血性改变，心脏彩超示缺血性心肌病，急诊拟以“冠状动脉粥样硬化性心脏病”收治入院。

患者既往有青霉素和氨基糖苷类药物过敏史；冠心病、心肌梗死病史20余年，规律口服阿托伐他汀钙片10 mg，qn+阿司匹林肠溶片100 mg，qd+硫酸氢氯吡格雷片75 mg，qd；糖尿病3 年，规律口服二甲双胍片0.5 g，bid；高血压病史4年，未服用降压药，自诉血压控制可；梅毒抗体阳性4年余，未曾规范治疗。

患者入院后于2022 年1 月4 日行PCI 术，右冠状动脉植入支架1枚。次日凌晨突发胸闷气急，查血清肌钙蛋白-Ⅰ（troponin-Ⅰ，TnⅠ）0.308 ng/mL、氨基端B 型利钠肽原（amino-terminal type B natriuretic propeptide，NTproBNP）2 596 pg/mL、尿素氮（urea nitrogen，BUN）7.93 mmol/L、肌酐（creatinine，CRE）137.1 μmol/L。予呋塞米注射液20 mg，静脉注射+硝酸甘油注射液10 mg，微泵静脉推注后患者的上述症状仍难以缓解，且出现氧合下降，病情危重，2022 年1 月5 日收治入ICU。入ICU 诊断：（1）AHF，冠状动脉粥样硬化性心脏病，PCI术后；（2）呼吸衰竭；（3）高血压；（4）糖尿病；（5）梅毒；（6）肾功能不全；（7）心房颤动。

2 治疗经过

患者入ICU后予微泵静脉推注下列药物：硝酸甘油注射液10 mg、改善心肌缺血；盐酸吗啡注射液50 mg，用于镇痛；注射用重组人脑利钠肽0.5 mg，用于促进血管扩张、改善心力衰竭；注射用盐酸芬太尼2 mg+丙泊酚乳状注射液500 mg，用于维持镇静镇痛。此外，患者床旁B超示双侧胸腔积液，鼻饲给予呋塞米片20 mg+螺内酯片20 mg，用于加强利尿。患者住院期间的主要治疗药物见表1。

表1 患者的用药情况

1 月6 日（入ICU 第2 天），患者发热，最高体温41 ℃，予有创呼吸机辅助通气后，血氧饱和度仍欠佳，吸入氧浓度（inspired oxygen concentration，FiO2）50%，经皮动脉血氧饱和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SPO2）88%～92%；两肺呼吸音对称、粗，可闻及湿啰音，痰黄。血常规检查示白细胞计数（white blood cell，WBC）8.6×109L-1、中性粒细胞百分比（neutrophilic granulocyte percentage，NEUT%）87.3%、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）64.55 pg/mL、降钙素原（procalcitonin，PCT）32.97 ng/mL、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）61.3 mg/L，不除外感染可能；患者当前肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）34.66 mL/min，故临床药师建议给予注射用亚胺培南西司他丁钠0.5 g，静脉滴注，q8 h，经验性抗感染治疗，给药前留取抽吸痰进行痰培养及药敏试验。

1 月7 日（入ICU 第3 天），患者体温37.8 ℃，较前下降，偶见双眼痉挛，患者炎症指标仍然较高：WBC 18.0×109L-1、NEUT%92.2%、IL-6 20.12 pg/mL、PCT 32.88 ng/mL、CRP 65.3 mg/L。CT 检查示右下肺炎症，考虑吸入性肺炎，不排除因亚胺培南西司他丁的神经毒性引起的癫痫。临床药师建议改用注射用美罗培南0.5 g，静脉滴注，q8 h，继续抗感染治疗，同时给予左乙拉西坦片500 mg，鼻饲，q12 h预防癫痫，医师接纳临床药师建议。肝功能检查结果示天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）293 U/L，丙氨酸转氨酶（alanine transaminase，ALT）250 U/L，提示肝功能异常，临床药师建议静脉滴注注射用谷胱甘肽1.8 g，qd护肝。患者床旁心脏彩超示心律失常、房颤，考虑心力衰竭所致，遂予盐酸胺碘酮注射液300 mg，微泵静脉推注，以控制心率。

1 月10 日（入ICU 第6 天），患者持续性房颤，心率100～140次/min，听诊心律不齐、心音强弱不等，提示心功能不全，临床药师建议加用盐酸地尔硫片30 mg，鼻饲，tid；体温36.7 ℃，精神欠佳，四肢肌力差，感染指标进行性下降，WBC 9.9×109L-1、NEUT%85.1%、IL-6 20.82 pg/mL、PCT 3.42 ng/mL、CRP 12.5 mg/L，临床药师建议进行抗感染降阶梯治疗。由于该患者有青霉素过敏史，使用头孢他啶可能存在交叉过敏风险，医师征得患者家属知情同意后，停用美罗培南，改用注射用头孢他啶1 g，静脉滴注，q12 h（用药前行原液皮试），患者用药过程顺利，未发生该药相关的不良反应。

1 月13 日（入ICU 第9 天），患者嗜睡，呼唤睁眼，尿色加深，呈红棕色；感染指标持续好转，3 d内无发热，故停用抗菌药物；生化全项检查结果示肌酸激酶（creatine kinase，CK）51 500 U/L、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）323 U/L、CRE 240.4 μmol/L。临床药师综合患者既往用药史和近期用药情况，认为患者长期规律服用阿托伐他汀钙片未出现上述相关症状，此时出现上述症状，不除外盐酸胺碘酮注射液、盐酸地尔硫片与阿托伐他汀钙片联用后发生药物相互作用所致的横纹肌溶解（rhabdomyolysis，RM），建议停用阿托伐他汀钙片，医师采纳建议。

1 月17 日（入ICU 第13 天），患者低烧37.6 ℃，炎症指标较前升高（CRP 110.7 mg/L、PCT 0.57 ng/mL、IL-6 164.90 pg/mL），有淡黄色稀薄痰，痰培养示敏感的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌，遂加用注射用头孢他啶1 g，静脉滴注，q12 h 抗感染治疗；生化全项检查结果示CK 6 160 U/L、CK-MB 63 U/L、CRE 149.0 μmol/L，较之前下降明显。

1 月19 日（入ICU 第15 天），患者拔除气管插管。1月21 日（入ICU 第17 天），患者血压135/64 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），气管切开面罩吸氧，SPO2为98%～100%，循环稳定，一般情况可，符合转出ICU标准，遂转至心内科继续治疗。

患者治疗期间的肝功能变化见图1，体温变化见图2，抗感染指标变化见图3，肌酸激酶变化见图4。

图1 患者肝功能指标变化

图2 患者体温变化

图3 患者抗感染指标变化

图4 患者CK及CK-MB变化

3 讨论

3.1 初始药物治疗方案分析

AHF是以肺淤血、体循环淤血及组织器官低灌注为主要特征的危急重症。该患者PCI术后突发AHF，根据《急性心力衰竭基层诊疗指南（2019 年）》应控制基础病因和矫治引起AHF 的诱因[5]。由于硝酸甘油可通过缓解血管平滑肌痉挛，改善血运和心肌缺氧，故临床医师给予该患者微泵静脉推注硝酸甘油10 mg，以改善心肌缺血[6]。患者床旁B 超示双侧胸腔积液，由于呋塞米可促进钠排泄，缓解水肿症状，但其兼具排钾作用，而螺内酯可抑制钠钾交换，两者联用可使机体内钾保持稳定[6]，故临床药师建议给予呋塞米片20 mg 联合螺内酯片20 mg，qd。文献报道，重组人脑利钠肽可改善患者心功能，减轻心肌损伤，对AHF 治疗有积极意义[7]，故临床药师建议该患者加用注射用重组人脑利钠0.5 mg，微泵静脉推注，以改善患者的心力衰竭症状。医师采纳临床药师的上述建议，并在治疗过程中，密切关注患者的尿量、电解质水平、心肌酶谱等的变化，以及时调整药物。

3.2 抗感染治疗过程的药学监护

根据患者的临床特征、实验室检查及影像学检查结果，该患者诊断为“肺部感染”，故给予该患者经验性抗感染治疗，同时排查其他部位可能存在的感染。对于ICU病房肺部感染且使用呼吸机辅助通气的患者，一般考虑病原菌主要为鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等，在制定治疗方案时，还需考虑细菌耐药问题[8—9]。根据《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018 年版）》推荐，应首选广谱碳青霉烯类抗菌药物进行经验性抗感染治疗[10]，故临床药师建议给予注射用亚胺培南西司他丁钠0.5 g，静脉滴注，q8 h 抗感染治疗。

患者应用亚胺培南西司他丁第2 天出现双眼痉挛，不排除是亚胺培南西司他丁的神经毒性诱发的癫痫。研究表明，碳青霉烯类抗菌药物诱发癫痫的发生率为0.4%左右，平均发作时间约在用药后第7 天[11]。荟萃分析显示，亚胺培南致癫痫发作的风险高于美罗培南，其原因可能是亚胺培南对致癫痫作用的主要受体γ-羟基丁酸的亲和力更强[11—12]。碳青霉烯类抗菌药物产生神经毒性的危险因素包括：既往有癫痫病史、肾功能衰竭和危重症患者等[9]。临床药师根据Naranjo评分[13]，对可疑药物亚胺培南西司他丁进行关联性评价，评分为4分（表2），结果为“可能”。由于该患者病情危重且伴有肾功能不全，为避免药物因素的影响，临床药师建议停用注射用亚胺培南西司他丁钠，改为注射用美罗培南继续抗感染治疗，并根据Ccr 调整了美罗培南的剂量。换药后患者临床症状平稳，感染指标好转，3次痰涂片结果均显示为正常菌群。为减少二重感染，临床药师建议将美罗培南调整为抗菌谱稍窄的注射用头孢他啶。降阶梯治疗后，患者体温正常，符合停药指征，遂停用抗菌药物。

表2 亚胺培南和阿托伐他汀钙片引起患者相关不良反应的Naranjo评分结果

由于该患者疑似亚胺培南西司他丁诱发的癫痫，临床医师根据《临床诊疗指南-癫痫病分册》和《中国基因性全面性癫痫临床诊治实践指南》的推荐予以丙戊酸钠对症治疗[15—16]。临床药师考虑到患者正在使用美罗培南抗感染治疗，而该药与丙戊酸钠存在相互作用，可能导致丙戊酸钠血药浓度降低[17]；加之由于左乙拉西坦具有良好的药动学特性，与其他药物相互作用较少[18]，故建议该患者使用左乙拉西坦预防癫痫。医师采纳了建议。

3.3 阿托伐他汀钙片致RM的判断与干预

该患者治疗期间出现肌力差，尿色加深、呈红棕色，CK 和CK-MB 水平异常升高，CRE 较前明显升高，临床药师根据Naranjo评分[13]，对可疑药物阿托伐他汀钙片进行关联性评价，评分为5分（表2），结果为“很可能”。

他汀类药物导致RM 的机制尚不完全清楚，主要机制可能是他汀类药物通过降低细胞膜胆固醇、抑制辅酶Q10生成、损伤线粒体功能、抑制泛素合成等，使细胞内能量耗竭，钙稳态破坏，最终导致RM[19]。他汀类药物引起的RM可能是单药治疗所致，也可能是与其他药物联合治疗所致。他汀类药物与细胞色素P450 3A4 酶（CYP3A4）抑制剂如维拉帕米、地尔硫、利托那韦和胺碘酮等联合使用可能会增加RM 的发生风险[19]。此外，他汀类药物剂量的增加、高龄、肝肾功能异常、服用他汀类药物后进行剧烈运动等因素也会使RM 的发生风险增加[20]。对于怀疑RM 的患者应停止使用他汀类药物，及时补液以促进肾脏排泄肌红蛋白，同时行肾脏检查；对于肾功能损害严重的患者，需及时进行透析治疗[21]。本研究中，该患者高龄、合并急性肾功能衰竭，且联合应用了CYP3A4 抑制剂盐酸氨碘酮注射液和盐酸地尔硫片，这些因素都会增加阿托伐他汀诱导RM的发生风险。故临床药师建议停用阿托伐他汀钙片，并予连续性肾脏替代治疗后，患者尿色变浅，CK水平逐步下降至正常水平，CRE也呈下降趋势，RM症状得到了有效缓解。

4 总结

本例患者PCI 术后突发AHF 转入ICU，起病急，病情危重，期间又并发肺部感染，治疗过程复杂，临床药师利用自身专业知识积极参与了该患者的治疗过程。患者在治疗肺部感染的过程中出现了双眼痉挛，临床药师结合患者的感染指征，查阅相关文献，建议调整抗感染治疗方案和对症处理。应用阿托伐他汀钙片降脂治疗时，患者又出现RM症状，临床药师仔细分析RM的病因和表现，协助医师进行鉴别诊断，及时停用可疑药物并采取相应治疗，使患者不良症状在短时间内得到控制。此外，临床药师还关注到患者用药过程中可能出现的药物相互作用，例如碳青霉烯类抗菌药物和丙戊酸钠存在相互作用，会降低丙戊酸钠的血药浓度，故在选择预防癫痫药物时建议使用左乙拉西坦，有效降低了患者癫痫发作的可能性。

综上所述，在重症及合并多种基础疾病患者的用药监护过程中，临床药师应充分了解患者的用药史，密切关注患者的症状、体征、实验室检查和影像学结果，深入分析可能存在的药物相互作用和影响，积极与医师沟通，详细了解患者病情变化，加强药学监护，警惕药物不良反应的发生，从而提供安全、有效、合理、科学的个体化用药建议，充分发挥临床药师作用，提高治疗效果，保障患者用药安全。