中医药防治慢性结石性胆囊炎研究进展

王玥晴 田 虎

胆结石,包括发生在胆囊和胆管部位的结石,是消化系统的常见病和多发病之一,尤以胆囊结石多为常见。多由胆汁成分异常、胆道运动功能失调共同作用所致,易受各种因素的影响而反复发作[1]。胆囊结石的典型症状为胆绞痛,只有少数人出现其他症状,常表现为急性胆囊炎或者慢性胆囊炎。由于胆囊结石的长期存在,反复发作的炎症过程导致慢性结石性胆囊炎的出现,临床多表现为无症状、反复右上腹不适或腹痛[2]。中国胆结石的发病率在10%左右,不同地区、不同人群之间的发病率也各不相同,据一项覆盖24个省市的调查显示:20～29岁人群胆囊结石患病率为1.1%,30～39岁患病率为2.6%,40～49岁患病率为4.4%,50～59岁患病率为8.0%,60～69岁患病率为8.3%,70岁的患病率为11.2%,表明随着人民生活水平的提高,不同年龄阶段的饮食习惯也有所改变,中国慢性结石性胆囊炎的发病率随年龄增长而呈上升趋势[3]。目前,临床上多以保守治疗为主,多采取保肝利胆、抗菌消炎等对症处理,但长期反复的使用抗菌药物易产生耐药性。而中医药的资源丰富、药效理想、不良作用小等优势为中医治疗慢性结石性胆囊炎提供了广阔的思路。本文对近年来国内外相关研究进行检索,对中药复方及中成药防治慢性结石性胆囊炎研究进行综述,以期为后续基础研究及临床应用提供指导。

1 中医对慢性结石性胆囊炎的认识

中医学并无“胆石症”病名,根据其临床表现,将胆囊结石、慢性结石性胆囊炎属于“胁痛、胆胀”范畴,《灵枢·本输》指出“肝之余气,泄于胆,聚而成精”;《脉诀》曰:“肝之余气,溢于胆而成精”。两者均指出胆汁来源于肝脏,胆汁依赖肝的疏泄功能进行分泌和排泄,因此,此病病位在胆,与肝密切相关。其中关于胆石症的论述最早见于《灵枢·胀论》:“胆胀者,胁下痛胀,口中苦,善太息”,由此可见,胆石症的临床表现多为右下腹胀满疼痛及口苦、黄疸、发热等[4]。多由外感湿热、饮食失节、情志不顺、劳伤体虚所致,基本病机为肝郁气结、肝胆湿热,常发为实证,治则以祛邪为主,治法为清热利湿、疏肝利胆等;反复发作者可见脾虚、阴虚,治则以扶正为主,治法为健脾益气、养阴柔肝等[5]。因人制宜、辨证论治是中医药治疗最大的优势,且中医药可通过改善胆道环境、促进胆汁分泌排泄、减轻感染等途径达到溶石、排石的作用[6]。

2 中药复方治疗慢性结石性胆囊炎

传统中医药治疗强调理法方药一以贯之,而方剂则是按照君臣佐使的配伍原则,在整体上对功能系统进行调节,在慢性结石性胆囊炎的治疗上具有多靶点、系统兼顾的优势。中医经方一般指出自张仲景《伤寒杂病论》的方剂[7],为中医辨证的基础方法,具有“普、简、效、廉”的特点,清代伤寒家柯韵伯言:“仲景之方,因症而设……见此症便与此方,是仲景活法”。随着时代的发展,众多医家不再拘泥于经方的辨证方法,而是根据药物功效及胆石症的临床表现或现代医学相关检查自成一派[8]。现代结合药理研究,对中药方剂治疗慢性结石性胆囊炎的机制做出了详细分析。见表1。

表1 对慢性结石性胆囊炎有防治作用的中药复方

2.1 四逆散四逆散由柴胡、枳实、白芍、甘草组成,具有调和肝脾、疏散解郁之功,原用于治疗阳郁厥逆证,现代常用作疏肝理脾的基础方,广泛应用于消化性溃疡、慢性胃炎、急慢性胆囊炎等[9]。柳丽夫等[10]通过使用四逆散加味对患者进行干预后,比较发现观察组患者的超敏C反应蛋白(CRP)及白介素-6(IL-6)均低于对照组。徐建军等[11]分析认为,胆囊收缩素(CCK)水平可以直接作用于胆囊平滑肌以调节胆囊和胆管运动,使胆汁顺利排出,通过对比治疗前后的理化指标可以发现四逆散可以提高血浆中的CCK水平,从而促进胆囊收缩,有利于结石的排出。应用四逆散可使大鼠的胆汁流量提高3倍,而将柴胡、枳实、白芍、甘草的用药比例调至5∶5∶1∶1时,胆汁流量将提高3.4倍[12]。

2.2 大柴胡汤大柴胡汤主要功效为和解少阳,主治少阳阳明合病。其对于胆固醇结石能明显降低结石发生率、减少结石体积,同时还可以降低血清中的脂肪含量[13]。王素英等[14]发现大柴胡汤通过调控胆固醇-胆汁酸代谢通路的关键因子FXR、FGF15、FGFR4、CYP7A1 mRNA和蛋白表达水平以改善慢性胆囊炎湿热证模型小鼠的结石情况、肝功能、胆汁成分、胆固醇-胆汁酸代谢异常及湿热证候表现。与常规抗感染治疗相比,术后5 d应用大柴胡汤血清CRP、IL-6、总胆红素(TBIL)、谷丙转氨酶(ALT)水平均降低[15]。综上,大柴胡汤的药理作用可能与其利胆、保肝、调节胃肠道有关[16]。

2.3 小柴胡汤小柴胡汤是中医学中和解少阳的代表方,常用于治疗邪犯少阳,胆火循经上炎[17,18]。马俊等[19]重组人纤维细胞生长因子19(FGF19)发现,小柴胡汤加减方促进胆汁酸分泌作用联合抑制的代谢表达作用强于胆汁酸对FGF19分泌的促进作用。小柴胡汤对比口服熊去氧胆酸片的临床研究发现,观察组患者的治疗有效率明显提高,临床症状改善更明显,胆囊壁厚度较对照组减小更明显,且血清中总胆汁酸、胆红素、总胆固醇水平下降更明显,肝功能指标ALP、AST、TBIL、ALT水平均低于对照组[20]。因此,小柴胡汤治疗慢性结石性胆囊炎的机制可能与利胆、降脂、抗感染、调节免疫功能等相关[21]。

2.4 茵陈蒿汤茵陈蒿汤具有清热利湿退黄之功,为治疗肝胆疾病的基础方[22]。研究发现,应用茵陈蒿汤治疗胆石症,观察组患者的白细胞和胆红素均低于对照组,具有一定的排石作用[23]。基础研究发现茵陈蒿汤能降低总胆固醇使胆汁脂质正常化,升高总胆汗酸(TBA)以减少结石数量,其机制为通过肝X受体、胆固醇7-羟化酶(cyp7a1,cyp7b1)和hngcr途径使LXR和HMGCR的mRNA表达有关[24]。同时还有研究表明茵陈蒿汤可显著增加胆汁淤积大鼠UGT1A1、胆盐输出泵、MRP2、OATP1A4的表达[25]。

2.5 龙胆泻肝汤龙胆泻肝汤出自《医方集解》,主要功效为清泻肝胆实火、清利肝经湿热,其可降低残石率及结石复发率, 改善患者胆囊壁厚度与胆囊收缩功能,有效降低患者胆红素和丙氨酸氨基转移酶水平[26]。严尚学等[27]研究发现运用龙胆泻肝颗粒十二指肠给药可明显增加大鼠的胆汁分泌量。药理研究发现龙胆泻肝丸显著增加萘异硫氰酸酯 (ANIT)致胆汁淤积大鼠的胆汁分泌量,并降低肝损伤及胆管损伤的程度,有降低血清TBIL、DBIL水平的趋势[28]。

3 中成药治疗慢性结石性胆囊炎

3.1 胆宁片胆宁片为徐长生教授的验方,具有疏肝利胆、促进胆汁分泌、降低游离胆红素含量、预防胆色素结石形成的作用[29]。研究发现,槲皮素是胆宁片是最主要的有效成分,其通过促进胆固醇向胆汁酸的转化,促进体内胆固醇外排,抑制胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶的表达,进而降低总胆固醇及胆固醇脂的含量[30]。

3.2 胆舒胶囊胆舒胶囊的主要成分为薄荷素油,口服后可迅速吸收。其促进胆汁分泌的机制主要为上调参与胆汁酸合成的CYP7A1基因表达[31]。有研究发现,胆舒胶囊中薄荷素油的主要成分为薄荷醇、薄荷酮、异薄荷酮、柠檬烯、长叶薄荷酮,具有促进胆汁分泌、增加总胆汁酸以及降低总胆固醇水平[32,33]。

3.3 其他相关研究表明,胆石利通片在胆石症的治疗过程中效果显著,且未出现其他严重的不良反应,其主要机制可能是通过促进胆汁分泌、扩增胆酸池、降低总胆固醇水平以达到消炎、排石的作用[34]。消炎利胆胶囊由青皮、柴胡等多种中药组成,可以通过降低胆汁中的胆固醇及胆红素含量,达到利胆排石功效[35]。

4 小结

长期存在的胆囊结石导致了慢性结石性胆囊炎的发生[36],部分患者存在细菌感染情况,其发病基础是胆囊管梗阻[37]。临床上采用手术治疗或保肝利胆、抗菌消炎等对症处理,但长期反复的使用抗菌药物易产生耐药性。而中医药的资源丰富、药效理想、不良作用小等优势为中医治疗慢性结石性胆囊炎提供了广阔的思路。中药复方和中成药主要从降低胆固醇含量、增加总胆汁酸水平、收缩胆囊平滑肌、增强胆总管收缩、改善肝功能等多个方面发挥作用。但在药理研究上,大多数研究仍局限于单一的靶点或单一的通路上,缺乏对不同靶点和信号通路之间协同作用的探讨;同时临床上使用的中药复方及中成药应用众多,如何在临床中辨证应用还需不断总结;并且目前相关临床试验数量较少、质量较低,亟需更多高质量、多中心、大样本的临床随机对照研究进行医学支持。因此,未来应致力于通过研究相关中药及复方的共通点,并且结合组学技术,深入研究溶石排石中药的相关靶点及其作用机制,为后续基础研究及临床应用提供指导。