基于数据挖掘技术探讨中药治疗高血压合并抑郁症的用药规律

曾阳琨

(广西中医药大学瑞康临床医学院,广西南宁市 530011)

高血压是目前我国常见的慢性病之一,亦是心血管疾病的主要危险因素之一,其患病率呈不断升高的趋势[1],且发病人群趋于年轻化[2]。高血压还可诱发多种疾病,严重危害人类健康[3]。抑郁症是常见的精神疾病之一,也是造成全球疾病负担的重要疾病,影响着全球大约3亿人的健康,一般人群的终生患病风险为7%[4-5]。随着我国社会的高速发展,以及人们在工作、生活、学习等方面的节奏加快,抑郁症的发病率逐年上升[6-8]。流行病学调查显示,2012—2015年我国女性的抑郁症终身患病率为8.0%,男性为5.7%,平均发病年龄为25岁,约40%的患者在20岁首次发作[4,9-13]。研究发现,高血压患者患抑郁症的风险增加,这是由于高血压患者的病程较长,患者除了承受躯体症状,还须面对生活质量下降、医疗费用负担、角色障碍等问题,这些因素可能会使患者更容易受到心理困扰,增加产生抑郁情绪的可能性,进一步导致患者用药依从性降低、生活质量下降、认知功能损害,致残率、致死率升高[14-15]。

中药方剂是中医主要的治疗措施之一。中药方剂的组成主要基于辨证论治、整体观念的思想,七情和合、君臣佐使的原则,以及药性、药味、归经等中医基础理论[16]。数据挖掘技术是从大量的数据中获取重要信息的一种手段,其运用多种算法对中药方剂中的非线性数据进行处理分析,以此揭示中药的配伍规律,为进一步药理研究提供数据支持,对推进中医药的现代化研究有重要意义[17]。故本研究运用数据挖掘技术对治疗高血压合并抑郁症的中药方剂进行频次分析、关联规则分析、聚类分析等,以总结中药治疗高血压合并抑郁症的用药规律。

1 资料与方法

1.1 检索策略 在中国知网、万方数据知识服务平台、维普资讯中文期刊服务平台中进行检索。检索词包括高血压、抑郁、中药、汤、 散、丸、颗粒、提取物、胶囊 、片、中医、中西医、蒙医、壮医、苗医、瑶医、传统医学、复方、复方提取物、天然药物、植物药提取物、植物药等,检索时间限定为2001年1月1日至2022年12月31日。以中国知网为例,检索式为主题=(高血压and抑郁)and主题=(中药or汤or散or丸or颗粒or提取物or胶囊or片or中医or中西医or蒙医or壮医or苗医or瑶医or传统医学or复方or复方提取物or天然药物or植物药提取物 or 植物药)。

1.2 文献的纳入标准和排除标准 (1)纳入标准:属于临床随机对照试验,且研究对象明确诊断为高血压合并抑郁;有具体组成且临床疗效确切的口服中药复方。(2)排除标准:综述类文献、动物实验类文献、医案、书籍、网络药理学研究、Meta分析等;仅叙述方名,无具体药物组成或剂量的文献。此外,对于重复发表的论文,仅纳入最新发表的1篇。

1.3 建立数据库 收集符合标准的文献中的方剂,参照《中华人民共和国药典 2020年版 一部》[18]和2021年版《中药学》[19]对中药的名称、分类、药性、药味、归经等进行规范处理,将中药信息以二分类变量的形式(该中药在方剂中出现则赋值为“1”,未出现则赋值为“0”)录入 Microsoft Excel 2019软件,建立数据库。通过双人录入、交叉核对数据的方式确保信息准确无误。

1.4 统计学分析 采用Microsoft Excel 2019软件对中药的使用频次、药性、药味、归经、功效进行描述性统计。采用SPSS Clementine 12.0软件中的Apriori算法进行关联规则分析。基于SPSS Statistics 25.0软件,采用组间连接法进行系统聚类分析,并采用二分类变量资料的欧式聚类法生成树状聚类图。

2 结 果

2.1 文献筛选结果 符合纳入标准和排除标准的文献共153篇,共有153首方剂,涉及148味中药。

2.2 中药使用频次的分析结果 148味中药的累计使用频率为1 857次,使用频次≥20次的中药(高频中药)有34味,累计使用频次为1 407次。使用频次最高的前5味中药分别是茯苓、当归、白术、甘草、栀子。见表1。

表1 治疗高血压合并抑郁症的高频中药

2.3 中药药性、药味、归经的分析结果 148味中药的药性以温、寒、平为主,药味以甘、苦、辛为主,归经以肝经、心经、脾经、肺经、肾经为主,见图1、图2、图3。

图1 148味中药的药性分布情况

图2 148味中药的药味分布情况

图3 148味中药的归经分布情况

2.4 中药功效的分类结果 按照功效分类,可将148味中药归纳为18类药物,使用频次≥30次的药类为补益药、安神药、清热药、平肝息风药、解表药、活血化瘀药、理气药、利水渗湿药、收涩药。见图4。

图4 148味中药的功效分类

2.5 高频中药的关联规则分析结果 设置条件为最大前项数=5、支持度≥25%、置信度≥80%,对高频中药进行关联规则分析,最终得到二联药对22组、三联药物组合40组,见表2及表3。支持度较高的二联药对有当归→白术、酸枣仁→当归、酸枣仁→白术、生姜→白术、生姜→当归、生姜→茯苓,置信度较高的二联药对为龙骨→牡蛎、薄荷→当归、薄荷→白术、白芍→柴胡、黄芪→当归;支持度较高的三联药物组合有白术+当归→茯苓、酸枣仁+当归→白术,置信度较高的三联药物组合有生姜+白术→当归、酸枣仁+白术→当归。

表2 二联药对

表3 三联药物组合

2.6 高频中药的聚类分析结果 对高频中药进行聚类分析,生成树状聚类图(见图5),结合中药主功效,可将34味高频中药聚类为6类,见表4。

图5 树状聚类图

表4 聚类分析结果

3 讨 论

中医方剂的配伍是根据疾病的特点和药物的功效,将两味及两味以上的药物进行组合[20-21]。“方从法出,法随证立,以法统方,方即是法”,故证-法-方-药是基本的中医思维[22]。治法是方剂配伍的重要依据,组方的过程就是在中医理论指导下进行药物选择与搭配的过程[23]。传统中医理论中并没有高血压及抑郁症的定义。现代中医学以疾病的临床症状为切入点,将高血压归属于“眩晕”“头痛”“肝风”“脉胀”等范畴,认为其病机主要为“营卫逆乱,血脉失和”[24];将抑郁症归属于“郁证”“脏燥”等范畴,认为肝、脾、心三脏功能失调是其基本病机,其中以肝失疏泄最为常见[25]。但是有关高血压合并抑郁症的病机研究仍较少。何逸等[26]的研究显示,在原发性高血压中医临床路径基础上,参考抑郁症常见证候,增加了气滞、血虚、阳虚3个合并证候的中医临床路径,可比原本的临床路径能够更好地改善患者的症状。

本研究结果显示,在治疗高血压合并抑郁症的148味中药中,使用频次≥20次的中药有34味。其中,使用频次最高的前5味中药依次为茯苓、当归、白术、甘草、栀子:(1)茯苓性甘、淡、平,归心经、肾经、脾经,可利水消肿、健脾宁心,临床上多用于治疗水肿、痰饮、心悸等[27]。现代药理学认为,茯苓酸是茯苓的主要成分之一,具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、镇静催眠等作用,其中镇静催眠作用对改善抑郁症状尤为重要[27]。作为一种重要的药食同源的功能性食品原料,将茯苓开发为改善睡眠与情绪障碍的保健食品或许具有较高的安全性[28]。研究表明,慢性炎症反应参与高血压的发展过程,同时中枢神经系统的炎症与抑郁症有关[29],但是目前尚缺乏茯苓酸对心血管系统、神经系统炎症水平影响的相关研究。(2)当归性甘、辛、温,无毒,归心经、肝经、脾经,具有补血调经、活血止痛、润肠通便等功效,现代药理学研究表明其具有抗血栓、改善血液循环、抗心律失常、增强免疫力、抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗抑郁等作用[30]。当归的抗抑郁作用在传统中医理论中较少被提及,但是已有现代中医学者提出相关理论,如宫文霞等[31]认为,当归的有效成分可通过增加神经脑源性营养因子的表达,增强神经脑源性营养因子与5-羟色胺7受体的亲和力,起到治疗抑郁症的效果。(3)白术性温,味甘、苦,具有健脾益气、燥湿利水、止汗安胎的功效,临床上多用于治疗食欲不振、腹胀腹泻、头晕、心悸等。现代药理学研究显示,白术及其提取物具有改善肠胃功能、调节免疫、抗炎、抗菌、调节激素分泌、抗衰老、抗肿瘤等多种作用[32-33]。(4)甘草性味甘平,具有清热解毒、补中益气、润肺止咳、调和药性等作用。现代药理学研究显示,甘草含有多种有效成分,可发挥抗病毒、抗炎、保护血管、抗肿瘤、抗氧化等作用[34]。(5)栀子药味苦、药性寒,归心经、肺经、三焦经,能泄肺热,去肌表之热,清热除烦,凉血解毒[35]。栀子作为高频中药中为数不多的清热药物,其作用机制可能与抑郁症“郁久化热”等病机有关。此外,现代药理学研究表明,栀子及其提取物具有抗炎、镇痛、保护神经、降血糖等作用[36]。由此可见,这5味中药不管是在传统中医学还是在现代药理研究中都表现出有较为丰富的药理作用,其中白术、当归、甘草、茯苓都具有补益的作用。虽然在中医理论中,这5味中药的功效有一定差异,尤其是栀子,但是它们现代药理作用的相似度更高,都具有抗炎、抗氧化的作用,同时都可以作用于神经系统。

本研究的药性、药味分析结果显示,药性温、药味甘的中药使用频率最高。甘味中药具有补虚和中的作用,和中的“和”具有缓和、调和之意,温性中药具有温中、散寒、益气等作用,甘温的中药能够在温阳补虚的同时调和脏腑。中药归经分析结果显示,治疗高血压合并抑郁症的中药的归经以肝经、心经、脾经为主。肝主疏泄,肝疏泄正常则诸脏气机调达,气血和合、经脉通畅则人体能够协调正常的生理活动;肝疏泄失常,则会出现气机瘀滞,情志抑郁,气血不畅;肝气郁结日久则会出现肝郁化火,肝风内动。心主血脉而藏神,血液的运行依赖心气的推动,同时人的精神活动也是由心所控制,这也是高血压和抑郁症共病的重要理论基础。思伤脾,过度思虑及负性情绪会导致脾胃功能受损,脾功能受损可能导致清阳不升,表现为眩晕、耳鸣等。此外,中药功效分类结果显示,使用频次≥30次的药类为补益药、安神药、清热药、平肝息风药、解表药、活血化瘀药、理气药、利水渗湿药、收涩药。结合上述研究结果可知,高血压合并抑郁症依然多见于虚证,本质上是由机体失养、脏腑失调引起,当前临床上治疗高血压合并抑郁症的原则着重于补益气血、疏肝解郁、安神定志。

本研究药物关联规则分析显示,最核心的药物为当归、白术、黄芪、酸枣仁、生姜、薄荷、茯苓、白芍。以药测方,可知其主方为归脾汤。现代中医常用的归脾汤出自《正体类要》,其是在济生方的基础上增加当归、远志演变而来。本研究关联规则分析得到的最核心药物组合是在归脾汤的基础上去掉了人参、木香、大枣,增加了薄荷、白芍。方中当归甘辛,养肝而生心血,心得血养而则神自安宁[37]。白术、黄芪、生姜甘温,健脾益气,使得气血生化有权。酸枣仁、茯苓甘平,养心安神。薄荷归肺经和肝经,既可疏散风热而清利头目与咽喉、透疹,又能疏肝解郁,常用于治疗外感风热,其疏肝解郁的功效主要体现在逍遥散,能透达肝经郁热。目前,在中医理论中关于薄荷抗抑郁功效的描述较少,但是现代药理学研究表明,薄荷的有效成分左旋薄荷酮具有抗抑郁的作用[38]。白芍归肝脾二经,有养血以敛阴、柔肝止痛、平抑肝阳之功,肝木得养则抑郁自除,同时起到抗抑郁与降血压的作用。现代药理学研究显示,白芍总苷能显著降低高血压模型大鼠的血压[39]。本研究利用聚类分析进一步挖掘当前临床上治疗高血压合并抑郁症的用药配伍规律,得到3味及以上的药物组合共6组。这6组药物组合紧扣高血压合并抑郁症的主要病机,即肝郁化火、肾虚肝旺、气血两虚,这对临床上治疗高血压合并抑郁症有重要的指导意义。

综上所述,中药治疗高血压合并抑郁症的核心药物主要出自归脾汤,以补益气血、疏肝解郁、安神定志为治疗原则。明确归脾汤中药物相互作用的机制,有助于临床上更好地预防和治疗高血压合并抑郁症,改善患者的整体状况。