肾康注射液联合黄葵胶囊治疗慢性肾脏病

李忠发 陈彤 陈昕 廖效竹 张琴

(遵义市第一人民医院(遵义医科大学第三附属医院),贵州 遵义 563000)

慢性肾脏病是一种因原发性或继发性肾小球、肾脏血管及肾小管等部位病变导致的肾脏功能或结构持续性损伤的临床综合征〔1,2〕。慢性肾脏病患者早期多表现为夜尿增多、水肿及贫血等轻度症状而被多数患者忽略,进而错过早期治疗。随着病情持续发展,慢性肾脏病患者肾功能损伤日益严重,逐渐出现酸碱失衡、代谢异常、中枢神经系统障碍等,最终成为终末期肾脏病,危及生命。因此,采取有效措施治疗并延缓其向终末期肾脏病发展成为改善患者不良结局的关键。中药制剂副作用小、疗效明确,在治疗慢性肾脏病方面具有独特优势。其中黄葵胶囊是应用较为广泛的药物之一〔3,4〕,其可以通过抑制氧化应激反应,下调蛋白尿的方式延缓疾病发展。但临床观察发现黄葵胶囊的药物成分较为单一,效用有限,而肾康注射液是多种中药科学配伍而成的中药注射剂,其作用靶点众多,疗效显著。本研究选择慢性肾脏病患者作为研究对象,分析肾康注射液与黄葵胶囊联用治疗慢性肾脏病的应用价值,以达到增强疗效的目的。

1 资料与方法

1.1一般资料 将遵义市第一人民医院2020年1月至2022年6月收治305例慢性肾脏病患者采用随机数字表法分为联合组与对照组。纳入标准:①西医诊断参照《K/DIGO慢性肾脏病临床实践指南》〔5〕中慢性肾脏病相关诊断标准,且其疾病分期为2～4期;②中医辨证参照《中药新药临床研究指导原则》〔6〕中血瘀证标准,主症:面色晦暗、腰痛;次症:肌肤甲错、肢体麻木难忍、皮下提示瘀斑;舌质暗紫,脉涩或结或无脉。③年龄40～75岁;④24 h尿蛋白定量0.5～3.5 g;⑤病情加重的因素得到控制,例如感染、电解质紊乱等;⑥患者明确表示愿意参与本研究,且遵循医嘱治疗。排除标准:①合并妊娠期或哺乳期女性;②合并免疫系统、多器官功能异常;③合并急性肾功能损伤;④需接受血液或腹膜透析等替代治疗;⑤入组前接受血管紧张素转化酶抑制剂类药物、糖皮质激素及免疫抑制剂类药物治疗;⑥严重过敏体质。剔除标准:①病情急剧恶化改用其他治疗方案;②出现严重不良反应;③未严格遵照医嘱接受治疗;④未完成后期复诊。

研究期间,联合组因未严格遵照医嘱脱落2例,因未完成后续复诊脱落1例;对照组因改用其他治疗方案脱落1例,最终例数为联合组150例,对照组151例。两组性别、年龄、病程、疾病分期差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2治疗方法 (1)两组均接受慢性肾脏病的基础治疗。①饮食控制:采用低钠、低蛋白的饮食结构,每天摄入的蛋白质不超过0.6 g/kg,适当摄入脂肪与碳水化合物;②纠正基础疾病:积极降压、控脂、控糖;③基础治疗:纠正代谢紊乱、电解质失衡;④日常活动:多注意休息,避免重体力活动。(2)对照组:黄葵胶囊(江苏苏中药业集团股份有限公司,国药准字Z19990040,规格:0.43 g),用法用量:5粒/次,3次/d,连续服用4 w。(3)联合组:在对照组基础上联合组加用肾康注射液治疗。方法:100 ml肾康注射液(西安世纪盛康药业有限公司,国药准字Z20040110,规格:20 ml)与300 ml 0.9%的生理盐水(河北天成药业股份有限公司,国药准字H20103742,规格:500 ml∶4.5 g)混合,静脉滴注,滴速为30～40滴/min,每日滴注1次,连续治疗4 w。

1.3观察指标 (1)肾功能指标:治疗前、治疗4 w结束后次日采集患者空腹静脉血3～5 ml,放入离心机中充分离心,取上层清液使用全自动生化分析仪(佳林优利特医疗电子有限公司;URIT-8360)检测血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)。分别于治疗前、治疗4 w结束后次日清晨收集24 h尿液,取5 ml样本采用全自动特定蛋白分析仪(重庆博士泰生物科技有限公司;BST300)检测24 h尿蛋白水平。使用慢性肾脏病流行病学合作研究公式(CKD-EPI)〔7〕计算患者的肾小球滤过率(eGFR):〔(140-年龄(岁)×体质量(kg)〕/〔72×Scr(mg)〕,女性×0.85。(2)血液流变学指标:于治疗前、治疗4 w后次日取患者空腹静脉血,使用全自动血流变测试仪(北京众驰伟业科技发展有限公司;ZL1000i)检测患者的全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度。(3)炎症因子:治疗前、治疗4 w后次日清晨取患者空腹静脉血3 ml离心,取上层清液,使用酶联免疫吸附试验测量患者白细胞介素(IL)-6,使用散射比浊法检测C反应蛋白(CRP)水平。(4)不良反应:统计治疗期间两组出现腹胀不适、皮疹、瘙痒的情况。

1.4疗效判定 (1)症候积分减少率:治疗前、治疗4 w结束次日下午3～5点根据《中药新药临床研究指导原则》〔6〕中主要症状、次要症状表现评估中医症候评分。面色晦暗:面色无异常计0分;面色暗黄而少光泽计1分,面色暗黄而无光泽计2分,面色暗黑且无光泽计3分。腰痛:无腰痛计0分;腰痛隐隐且偶尔发计1分;腰痛较重,转侧不利计2分;腰部刺痛难耐计3分。肌肤甲错:肌肤无异常计0分;肌肤出现局限性干燥粗糙计1分;肌肤出现干燥、粗糙、脱屑以及基底潮红可融合成片计2分;肌肤出现广泛性干燥、粗糙、毛孔角质硬化如蛇皮计3分。肢体麻木:肢体无异常计0分;手足麻木计1分;四肢麻木计2分;全身广泛性麻木计3分。中医症候评分为各个症状得分相加。症状积分减少率=(治疗前积分-治疗后积分)×100%。将患者中医症状、体征完全或基本消失,症候积分减少率≥95%视为痊愈;将患者中医症状、体征改善明显,且中医症候评分减少率<95%且≥70%视为显效;将患者中医症状、体征改善略有好转,且中医症候评分减少率<70%且≥30%视为好转;将患者中医症状、体征无改善,甚至出现进行性加重且中医症候评分减少率<30%视为无效。将痊愈、好转、显效视为临床有效,临床有效率=(好转例数+显效例数+痊愈例数)/总例数×100%。

1.5统计学方法 采用SPSS25.0软件,经Shapiro-Wilk检验符合正态性分布的计量资料组间进行独立样本t检验,组内进行配对样本t检验;计数资料行χ2检验;等级资料均行秩和检验。

2 结 果

2.1临床疗效 联合组临床总有效率〔88.67%(133例),其中显效105例,好转28例,无效17例〕明显高于对照组〔77.84%(117例),其中显效76例,好转41例,无效34例;χ2=6.687,P=0.010;Z=3.673,P<0.001〕。

2.2两组治疗前后肾功能变化 治疗前,两组Scr、BUN、24 h尿蛋白、eGFR比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组Scr、BUN、24 h尿蛋白明显低于治疗前,且联合组明显低于对照组,两组eGFR明显高于治疗前,且联合组明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后肾功能及血液流变学指标变化

2.3两组血液流变学指标变化 治疗前,两组全血高切黏度、全血低切黏度、全血中切黏度比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组全血高切黏度、全血低切黏度、全血中切黏度明显低于治疗前,且联合组明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.4两组炎症因子比较 治疗前,两组IL-6、CRP比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组IL-6、CRP明显低于治疗前,且联合组明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组炎症因子比较

2.5不良反应 治疗期间,两组均未出现不良反应。

3 讨 论

目前西医对于慢性肾脏病的发病机制尚无明确定论,但分析可能是肾脏损伤引发肾小球代偿性肥大,导致肾脏内皮细胞、上皮细胞等因子损伤,进而引发细胞外基质异常沉积及肾小管、肾小球硬化,最终表现为肾功能损伤〔8〕。西药主要通过抑制自身免疫系统,降低免疫应激炎症反应的方式治疗慢性肾脏病,但该种疗法无法逆转肾脏实质性病理改变,还会引起骨质疏松、肥胖等不良反应。随着祖国医学的发展,中药治疗慢性肾脏病已逐渐形成完整的治疗体系。肾康注射液与黄葵胶囊是治疗慢性肾脏病重要的中药制剂,但多局限于分析单一治疗效果,二者联合治疗研究甚少,因此本研究将二者联合旨在为临床改进治疗方案提供循证证据。

Scr、BUN、24 h尿蛋白、eGFR是临床评价肾功能的常用指标。肾康注射液中有大黄、丹参、红花及黄芪等药物,其中大黄可以通过抑制患者体内钠钾三磷酸腺苷酶活性,降低患者残余肾小管的新陈代谢,延缓其功能衰退,进而提高肾脏代谢功能,降低患者体内的Scr、BUN、24 h尿蛋白含量〔9,10〕;另外大黄还可以抑制生成表皮生长因子,进而减轻肾小球代偿性肥大程度,降低细胞外基质的异常沉积,延缓肾小球硬化进程,改善肾小球功能,进而提高eGFR。大黄有效成分大黄素与大黄酸,其中大黄酸可以逆转肾脏抗衰老分子,纠正损伤造成的甲基转移酶高甲基化状态,进而改善肾功能〔11〕;另外大黄酸还会通过调节相关因子的细胞周期,加速细胞凋亡的方式来抑制系膜的增生,进而降低细胞外基质的沉积,改善肾功能。大黄素还可以通过抑制Toll样受体4中的蛋白质表达,降低患者体内的炎症反应,进而降低肾功能损伤〔12〕。丹参提取物丹参酮可以降低波形蛋白、转录因子Snail表达,减轻肾小管上皮细胞的分化程度,抑制纤维化性改变。红花有效成分黄色素可以下调患者体内中血管紧张素转换酶的活性,改善肾小球的滤过功能,进而降低患者24 h尿蛋白水平〔13〕。黄芪有效成分黄芪甲苷可以逆转肾小球系膜细胞基质异常沉积,改善肾脏功能,降低Scr、BUN、24 h尿蛋白水平,提高eGFR〔14〕。黄葵胶囊可有效清除患者体内自由基,下调氧化反应程度,从而抑制肾脏细胞凋亡,提高肾功能。因此二者联合治疗,更增强肾功能的改善程度。

全血高切黏度、全血低切黏度、全血中切黏度是反映红细胞变形性及聚集程度的临床指标。本研究说明,肾康注射液联合黄葵胶囊可有效提高红细胞变形性,降低其聚集程度,肾康注射液提高对患者体内免疫的抑制效应,进而增强单核巨噬细胞吞噬功能,强化二硝基氯苯的诱导作用,进而降低患者血液中红细胞的聚集程度。丹参可以扩张血管,增加肾脏的血流灌注,降低血栓素的生成,抑制红细胞凝聚〔15〕。黄葵胶囊中有效成分总黄酮类有机物可增加扩张血管,抑制血小板聚集的同时能够解散已经聚集的血小板,进而改善患者的血液流变学指标。炎症因子诱导的炎症反应是加速慢性肾病疾病恶化的重要推动力。本研究说明,肾康注射液联合黄葵胶囊可有效降低患者体内炎症因子水平,黄芪中有效成分黄芪多糖可抑制“核因子激活的B细胞κ-轻链条增强”信号通路抑制炎症因子的转录进而降低患者体内的IL-6与CRP水平〔16,17〕。黄葵胶囊中杨梅黄素、槲皮素类化合物可调节患者免疫功能,清除机体内多余的免疫复合物,进而降低机体内炎症因子。

本研究说明,肾康注射液联合黄葵胶囊具有良好的治疗效果。祖国医学中并无慢性肾脏病概念,但对比症状,其属“水肿”范畴,病因乃外邪侵染,受累肾精;病机为湿邪侵染、久之生热、湿热酝酿、故生痰浊、湿浊,淤滞体内,久之累及经脉运行不畅,水液停滞,血脉不畅,故生血瘀,另淤、浊互搏更添瘀滞之症,因此分析考虑采用活血、利湿、祛瘀之法治疗。肾康注射液以大黄为君,红花、丹参、黄芪为臣。大黄性味苦寒,具有散淤排浊、顺承血气之能;红花性温,具有活血祛瘀只能;丹参微寒,可行补气活血之效;黄芪甘温,具有补气行血之能〔18〕。黄葵胶囊乃黄蜀葵制成,具有清热利湿、消肿解毒之效,二者从补气、祛瘀、利湿等角度治疗。肾康注射液联合黄葵胶囊可有效改善患者肾功能、降低体内炎症因子水平,改变血液流变学特征对慢性肾脏病具有更佳的治疗效果。本研究提示二者联合安全性较高,分析其原因与药物配比有关。