化疗联合免疫及重组人血管内皮抑制素治疗晚期非小细胞肺癌的有效性及安全性分析

张贤兰 朱玉斐 曾云云 黄智昊 岑文昌 苏珊

1广州市胸科医院肿瘤科（广州 510095）；2广州医科大学（广州 511495）

免疫治疗是晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）治疗的重要手段，也是实现晚期肿瘤患者慢病化管理的关键［1］。然而，免疫治疗对全人群的整体反应性仍未达预期，需要探索新的联合治疗模式以提高免疫治疗的效果。研究［2-5］表明，抗血管生成药物可通过血管正常化，逆转微环境免疫抑制状态，提高免疫应答。恩度是一种内源性泛靶点血管生成抑制剂，通过阻断血管内皮生长因子诱导的KDR/Flk-1 酪氨酸磷酸化及抑制整合素和基质金属蛋白酶2，发挥抗血管生成作用［6］，在临床上应用广泛［7-8］。但是，关于重组人血管内皮抑制素（恩度）联合免疫及化疗在晚期NSCLC 患者中的数据却极少。因此，本研究旨在评估此联合模式在晚期NSCLC 患者的疗效，尤其是一线治疗患者人群中的疗效及安全性，为临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2020年6月至2022年12月在广州市胸科医院24 例晚期NSCLC 患者的临床数据。纳入标准：（1）组织病理学或细胞学确诊的NSCLC 患者，TNM 分期为Ⅳ期；（2）美国东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG PS）0～2 分；（3）确诊后至少接受过 2 个周期的化疗联合免疫及恩度治疗。排除标准：（1）基线临床资料不完整；（2）合并有其他恶性肿瘤；（3）有严重基础疾病，如心、肾功能不全等。研究得到医院伦理委员会批准（胸医伦理［2023］56 号）。

1.2 基线特征24 例患者均为男性，中位年龄为62.5（48～75）岁。一线治疗17 例，二线治疗5 例，三线治疗2 例。有吸烟史21 例，无吸烟史3 例。基线脑转移3 例，无脑转移21 例。腺癌11 例，鳞癌10 例，腺鳞癌2 例，癌肉瘤1 例。驱动基因突变阳性患者共2 例，22 例患者为阴性。ECOG 评分0～1 分21 例，2～3 分3 例。见表1。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法每例患者均持续输注恩度（210 mg，第1-5 天），并静脉滴注化疗及免疫抑制剂，每3 周1 次为1 个周期。该方案持续进行至出现肿瘤进展或者无法耐受的不良反应，每两个周期进行一次疗效评价。所有患者均已知情并签署同意书。

1.3.2 观察指标采用实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）评价疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。主要研究终点为无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。次要研究终点为疾病控制率（DCR）及安全性。不良反应根据美国国立癌症研究所常见不良事件常用术语标准（NCI CTCAE）5.0 版本进行评估。

1.4 统计学方法采用SPSS 27.0软件进行统计学分析，使用Graph Pad Prism 9.0.0.121 软件绘制生存曲线，mPFS 及ORR 采用Kaplan-Meier 法进行估计，并以95%可信区间（CI）报告，组间比较使用Log-rank 进行分析。以P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效随访截止时间为2022年12月1日，入组的24 例患者中，PR 共11 例（45.8%），SD 共10 例（41.7%），PD 共3 例（12.5%），ORR 为45.8%，DCR 为87.5%。17 例一线治疗患者中，疗效为PR 10 例（58.8%），SD 6 例（35.3%），PD 1 例（5.9%），ORR 为58.8%，DCR 为94.1%；5 例二线治疗患者中疗效为PR 1 例，SD 3 例，PD 1 例；2 例三线治疗患者疗效分别为SD 和PD。

2.2 生存分析中位随访19.2 个月时，mPFS 为11个月（95%CI：8.722～13.278）。接受一线治疗患者的mPFS 为11 个月（95%CI：9.782～12.218，图1），6 个月和12 个月的PFS 率分别为82.4%和52.9%，且一线治疗的ORR 为58.8%，DCR 为94.1%。单因素分析显示，吸烟史、病理类型、脑转移、基因突变及ECOG 评分与mPFS 均无显著相关性（表1）。

图1 一线治疗患者的PFS 生存曲线Fig.1 The PFS survival curve of first-line patients

表1 一线治疗患者的临床特点及mPFS 的单因素分析Tab.1 First-line patients cinical characteristic and single factor analysis of mPFS

2.3 安全性分析17 例一线治疗患者中发生AEs共10 例（58.8%），其中有2 例（11.8%）发生了3-4 级不良事件，主要以血液毒性最常见；有8 例（47.1%）发生1-2 级不良事件，最常见的是血液毒性（17.6%）、皮肤瘙痒（17.6%）和肝毒性（5.9%）（表2）。

表2 一线治疗的不良事件Tab.2 Adverse event of first-line therapy 例（%）

3 讨论

免疫联合化疗是各大指南推荐的驱动基因阴性晚期NSCLC 的一线标准治疗模式［9-10］。研究已表明，抗血管生成药物可通过促进异常的肿瘤血管正常化，重塑肿瘤免疫微环境，从而促进抗肿瘤免疫应答［11］。本研究通过回顾性分析发现，重组人血管内皮抑制素联合化疗及免疫治疗可显著提高晚期NSCLC 患者的生存时间且安全性良好，为探索晚期NSCLC 联合治疗新模式提供了重要的临床参考依据。

目前已上市的抗血管生成药物主要有两大类：一类是大分子单克隆抗体，如贝伐珠单抗；另一类为小分子的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如安罗替尼，阿帕替尼等。著名的IMpower150 研究结果显示［12］：相对于单纯的含铂双药化疗，贝伐珠单抗联合免疫及化疗显著延长了晚期NSCLC 患者的无疾病进展时间；此外，一项“去化疗”的Ib 期临床试验［13］结果显示：血管靶向药物安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期NSCLC 患者，ORR 可达到72.7%。同时，对于既往免疫治疗效果不佳的患者，安罗替尼联合PD1 抑制剂也显示出良好的疗效［14］。上述临床研究均提示，抗血管生成药物可通过影响肿瘤微环境来提高PD1 抑制剂的抗肿瘤疗效。恩度是由我国自主研发的内源性泛靶点血管生成抑制剂，其作用机制除了与传统的单抗类抗体，小分子TKI 抑制剂一样，通过阻断血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）诱导的KDR/Flk-1 酪氨酸磷酸化发挥抗血管生成作用外［13］，还可以通过抑制整合素和基质金属蛋白酶2，进一步抑制血管内皮细胞的迁徙和侵袭，达到彻底阻断肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长转移的目的。研究［15］已证实，足周期长疗程恩度联合化疗一线治疗晚期NSCLC，中位OS 可超过20 个月（P＜ 0.001）。但是，关于恩度联合免疫及化疗在晚期NSCLC 患者中的数据却极少。因此，本研究的数据为恩度在临床上联合使用治疗策略的推广，提供了重要参考依据。

传统的抗血管生成药物如贝伐珠单抗，在临床上使用有极大的限制，容易引起大咯血等不良反应，因此贝伐珠单抗被禁用于肺鳞癌患者；而其他的血管靶向药物也慎用于中央型肺癌尤其是肺鳞癌患者。然而，既往的临床研究显示，恩度在晚期肺鳞癌患者中表现出了良好的安全性和有效性，且不容易产生耐药，近10年来在临床上应用广泛［14］。在本研究中，有接近50%的入组患者为晚期肺鳞癌患者，在使用恩度联合化疗及免疫治疗的过程中，并未发现严重的咯血事件，进一步验证恩度在中央型肺恶性肿瘤中使用的安全性。

除了较少的出血等不良事件外，与贝伐珠单抗及安罗替尼等抗血管生成药物相比较，恩度发生其他严重不良事件的风险也较小，其最常见的AE 为心脏毒性，多为轻度且安全可控［16］。在本研究中，绝大部分患者发生1-2 级不良反应，主要为血液毒性、皮肤瘙痒及肝脏毒性，积极对症处理后均可降低或恢复正常水平，均不影响继续用药。有1 例患者出现Ⅳ度骨髓抑制，考虑与化疗导致的细胞毒性作用有关。总之，相对于其他抗血管生成类药物，恩度的毒副作用少，安全性可控。

综上所述，化疗联合免疫及恩度治疗方案使晚期NSCLC 患者获得更大的生存获益，且毒副反应小并安全可控，表明该模式可作为晚期NSCLC患者的新治疗策略。但本研究存在一定的局限性，样本量较小且数据成熟度一般，缺乏平行对照组进行疗效评价，相比于主要终点PFS，长期随访数据OS 率更能直观反映长期获益的患者比例，未来还需大样本临床试验进一步探索。同时，联合治疗药物使用的剂量、给药顺序以及敏感人群的选择仍然是一大挑战。

【Author contributions】ZHANG Xianlan performed the experiments and wrote the article.ZHU Yufei performed the experiments.ZENG Yunyun，HUANG Zhihao and CEN Wenchang revised the article.SU Shan designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.