精神分裂症患者血清催乳素和胶质纤维酸性蛋白与预后的关系

刘娜 王天道 余春柳 陈怡

海南省安宁医院1检验科，2精神科（海口 570206）

精神分裂症是最常见的精神病性精神障碍，病情迁延反复，患者致残率高，精神分裂症患者的死亡风险是一般人群的2-4 倍［1-2］。精神分裂症通常发生在成年早期，其主要特征是伴有阳性和阴性症状，阳性症状包括幻觉、妄想和言语混乱等，阴性症状包括情感迟钝、失语症、意志缺失、社交障碍等，造成人体精神、身体衰弱［3-4］。目前临床以控制、缓解患者精神症状为主要治疗原则，给予抗精神病药物治疗可减少长期残疾风险。尽管抗精神病药物治疗精神分裂症的有效性已明确，但仍有部分患者治疗后预后不良。早期评估精神分裂症患者预后情况可指导临床制定或及时更换治疗方案，以便患者获取更大临床收益，但目前尚缺乏评估精神分裂症患者预后的客观手段。

星形胶质细胞是人类中枢神经系统中最丰富的细胞类型，它们在神经元生理学的调节中起着重要作用，星形胶质细胞的丢失会导致神经元损伤［5-6］。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是一种存在于星形胶质细胞细胞骨架中的中间丝蛋白，可为神经元提供功能和结构维护，GFAP 蛋白参与星形胶质细胞功能，这些功能对神经突触可塑性和反应性星形神经胶质增生至关重要，GFAP 可作为星形胶质细胞病理学和脑损伤的重要标志物［7］。催乳素（PRL）水平升高是临床常见的药物副作用，目前研究显示过量PRL 不仅与非精神疾病患者认知功能障碍有关，还与首发精神疾病患者的认知加工速度受损关系密切［8］。基于既往研究，笔者推测PRL、GFAP 可能与精神分裂症患者预后相关，但目前尚缺乏其关系的验证报道，鉴于此，笔者特开展研究探讨该问题，以期为精神分裂症的诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料前瞻性选取2020年1月至2022年1月海南省安宁医院收治的128 例精神分裂症患者为研究对象，其中男76 例、女52 例；年龄18～45 岁，平均（30.14 ± 6.29）岁。研究经医院伦理委员会审批，审批编号：2019-F602。

纳入标准：（1）符合《世界生物精神病学会联合会（WFSBP）精神分裂症生物治疗指南》［9］中精神分裂症诊断标准；（2）首次发病、确诊，且使用利培酮治疗者；（3）患者及其家属研究知情同意。

排除标准：（1）伴情感性精神障碍或人格障碍；（2）伴头部外伤史、癫痫病史、颅脑手术史者；（3）伴有重要脏器功能严重障碍、严重基础疾病；（4）伴传染性疾病、血液系统疾病；（5）严重感染者；（6）伴神经发育迟滞；（7）对治疗药物过敏者；（8）无法配合完成本研究者、自然失访者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法给予患者利培酮，起始剂量为1 mg/d，1-2 周内增加至6 mg/d 维持治疗。

1.2.2 收集资料收集所有患者临床资料，包括性别、年龄、民族、体质量指数、吸烟史、饮酒史、婚姻状况、生育情况、受教育情况、居住地、职业、家族史、病程、起病形式。

1.2.3 血清PRL、GFAP、脑源性神经生长因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）测定治疗前抽取患者静脉血液3 mL，离心处理，收集血清，酶联免疫吸附法测定PRL、GFAP、BDNF、NGF。

1.2.4 近期预后评估情况持续治疗12 个月后，根据阳性与阴性症状量表（PANSS）［10］、大体评定量表（GAS）［11］评分评价预后情况：将PANSS 评分减少＞ 50%、GAS 评分＞ 60 分记为预后良好，否则记为预后不良。

1.3 统计学方法数据处理采用SPSS 18.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（）表示，比较采用t检验或方差分析；计数资料以构成比或率（%）表示，比较采用χ2检验。影响因素的分析采用多因素logistic 回归模型。绘制受试者工作特征（ROC）曲线。P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 精神分裂症患者近期预后情况128 例精神分裂症患者中，共有41 例（32.03%，41/128）预后不良，其余87 例（67.96%，87/128）预后良好。

2.2 预后不良组及预后良好组基本资料预后不良组及预后良好组患者性别、民族、体质量指数、吸烟史、饮酒史、婚姻状况、生育情况、受教育情况、居住地、家族病史、病程、起病形式对比，差异均无统计学意义（P＞ 0.05），预后不良组年龄、非在职占比均高于预后良好组（P＜ 0.05）。见表1。

表1 预后不良组及预后良好组基本资料比较Tab.1 Comparison of basic data between poor prognosis group and good prognosis group 例（%）

2.3 预后不良组及预后良好组血清BDNF、NGF、PRL、GFAP 水平比较预后不良组血清中BDNF、NGF 水平均低于预后良好组（P＜ 0.05）。预后不良组PRL、GFAP 水平均高于预后良好组（P＜ 0.05），见表2。

表2 预后不良组及预后良好组血清PRL、GFAP 情况Tab.2 Serum PRL and GFAP in poor prognosis group and good prognosis group ±s

表2 预后不良组及预后良好组血清PRL、GFAP 情况Tab.2 Serum PRL and GFAP in poor prognosis group and good prognosis group ±s

组别预后不良组预后良好组t值P值n 41 87 PRL（ng/mL）25.84 ± 3.85 22.36 ± 3.41 5.167 0.000 GFAP（pg/mL）1 256.35 ± 201.47 1 104.93 ± 182.31 4.238 0.000 BDNF（pg/mL）2 231.02 ± 247.54 2 395.57 ± 301.26 3.045 0.003 NGF（pg/mL）33.28 ± 5.23 36.34 ± 4.95 3.205 0.002

2.4 影响精神分裂症患者预后的多因素分析以精神分裂症患者预后情况为因变量（预后不良=1，预后良好=0），年龄、非在职占比、BDNF、NGF、PRL、GFAP 水平为自变量（赋值为原始数值），进行Logistic 回归分析（引入水准0.05，排除水准0.10），多因素分析显示BDNF（OR=3.931，95%CI：1.618～9.555）、NGF（OR=3.861，95%CI：1.589～9.384）、PRL（OR=3.666，95%CI：1.508～8.909）、GFAP（OR=4.297，95%CI：1.768～10.444）水平是影响精神分裂症患者预后的因素（P＜ 0.05）。见表3。

表3 影响精神分裂症患者预后的多因素分析Tab.3 Analysis of multiple factors affecting prognosis of patients with schizophrenia

2.5 PRL、GFAP 预测精神分裂症患者预后的价值ROC 曲线结果显示，PRL、GFAP 及二者联合预测精神分裂症患者预后的灵敏度分别为70.73%（95%CI：54.26%～83.35%）、73.17%（95%CI：56.79%～85.25%）、80.49%（95%CI：64.63%～90.63%），特异度分别为75.86%（95%CI：65.28%～84.12%）、73.56%（95%CI：62.83%～82.18%）、87.36%（95%CI：78.09%～93.22%），AUC分别为0.743（95%CI：0.643～0.843）、0.739（95%CI：0.633～0.845）、0.884（95%CI：0.816～0.952）。见表4 与图1。

表4 PRL、GFAP 预测精神分裂症患者预后的价值分析Tab.4 Value analysis of PRL and GFAP in predicting prognosis of patients with schizophrenia

图1 PRL、GFAP 预测精神分裂症患者预后的ROC 曲线Fig.1 ROC curve of PRL and GFAP predicting prognosis of schizophrenia patients

3 讨论

精神分裂症是一种病因复杂的严重精神疾病，它影响了全球约1%的人口，并造成了巨额的医疗保健费用，此外，精神分裂症患者至少会失去13～15年的潜在寿命，尤其是男性患者［12-14］。星形胶质细胞作为数量最多的神经胶质细胞，是许多中枢神经系统疾病研究者密切关注的对象，大约70%的精神分裂症患者细胞外基质系统中星形胶质细胞成分发生明显改变，这些成分参与炎症、中间神经元的功能、神经胶质和神经递质系统，尤其是谷氨酸系统，星形胶质细胞可通过谷氨酸释放和ATP 激活中间神经元，进而改变神经元网络，调控中枢神经系统功能［15］。GFAP 作为星形胶质细胞的标志性中间丝蛋白，是星形胶质细胞激活的标志物；精神分裂症患者PRL 水平与精神症状和认知功能具有相关性［8］；GFAP、PRL 与精神分裂症患者预后的关系研究尚鲜有报道。

本研究显示，128 例精神分裂症患者中，32.03%患者预后不良，提示精神分裂症患者预后不良风险较高。Logistic多因素回归分析显示BDNF、NGF、PRL、GFAP 水平是影响精神分裂症患者预后的因素。在精神分裂症患者中，N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体色氨酸-犬尿酸代谢物积累，星形胶质细胞可调控谷氨酸系统，星形胶质细胞崩解可导致GFAP 从组织释放到血液中，使谷氨酸活性改变，导致谷氨酸神经元缺乏抑制冲动，从而影响多巴胺神经元，进而影响患者病情［16］。正常的星形胶质细胞可维持水电解质平衡、保护神经突触发育及正常生理功能、保护神经元、恢复血脑屏障和减少中枢神经系统的炎症，精神分裂症患者神经胶质细胞尤其是星形胶质细胞的激活增加，病理性星形胶质细胞增生可造成星形胶质细胞标志物GFAP 水平升高，进而引发神经炎症反应，产生破坏血脑屏障的分子并促进白细胞迁移到中枢神经系统实质中，从而影响患者预后。RODRIGUES-AMORIM 等［17］研究显示，精神分裂症患者GFAP 水平异常升高，GFAP 与精神分裂症的神经变性有关。RANGANATHAN 等［18］研究显示，精神分裂症患者血浆中外泌体GFAP 浓度显著升高，是精神分裂症患者神病情发展的潜在生物标志物。

PRL 在神经系统中发挥着调节作用，PRL 在大脑中刺激多巴胺产生，多巴胺主要通过短环反馈调节泌乳素抑制因子，多巴胺在下丘脑神经元中合成，通过门静脉血直接作用至垂体前叶，并与垂体前叶细胞膜受体结合，激活多种神经细胞信号机制，进而影响PRL 表达，根据应激-泌乳素-多巴胺理论，应激造成PRL 过量合成，在PRL 分泌调控体系中促进多巴胺释放，多巴胺增加易引起精神分裂症患者出现精神病症状［19-20］。侯钦强等［21］研究显示，首发精神分裂症患者言语性幻听与其血清PRL 水平有关，言语性幻听越严重，血清PRL水平越高。ROC 曲线结果显示，PRL 联合GFAP 预测精神分裂症患者预后的灵敏度、特异度、AUC 均最高，说明PRL 联合GFAP 预测精神分裂症患者预后效能良好，具有一定临床价值。

综上所述，本研究通过分析并验证PRL、GFAP与精神分裂症患者预后的关系，发现PRL 联合GFAP 预测精神分裂症患者预后效能良好。受时间、精力、经济等方面限制，本研究仍存在局限性，本研究为单中心研究，未实时动态检测PRL、GFAP变化情况，后期仍需进一步针对不足之处，开展更多基础与临床研究以证实本研究结论。

【Author contributions】LIU Na performed the experiments and wrote the article.ZHENG Li performed the experiments.WANG Tiandao and YU Chunliu revised the article.CHEN Yi designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.