输尿管腹膜后纤维化的治疗进展

郭壮昱，黄帅帅，翁国斌

输尿管腹膜后纤维化是一种罕见的疾病，其典型特征是腹主动脉和髂动脉周围的组织纤维化累及输尿管，导致急性或慢性肾功能不全[1]。在Brandt等[2]的研究中发现95.6%的患者存在输尿管梗阻，而影响双侧输尿管的患者占比高达55.9%。输尿管积水是本病的主要特征，输尿管梗阻引起的继发性肾功能下降和肾萎缩是该病的常见并发症，也是患者住院的主要原因。

输尿管腹膜后纤维化包括特发性与继发性纤维化。特发性腹膜后纤维化是一种免疫介导疾病，可单独发展，也可与其他自身免疫性疾病（如自身免疫性甲状腺炎）或纤维炎症疾病共同发展[3-4]。近期研究表明，超过50%的腹膜后纤维化与IgG4 相关[5]，虽然IgG4 相关的特发性腹膜后纤维化多数是一种全身性疾病，极少累计单一器官，但相关文献报道了其仅累及输尿管的案例[6]。继发性腹膜后纤维化有多种病因，如药物（麦角胺、依那西普）、感染（结核）、恶性肿瘤（淋巴瘤）和放射治疗[7]。对于该病引起的输尿管梗阻，治疗主要包括药物、外科保守、外科手术等方面[8]。本文就输尿管腹膜后纤维化的治疗进展进行综述。

1 内科药物治疗

输尿管梗阻的治疗包括解决梗阻和限制炎症的进一步扩散。西班牙的一项研究[9]建议将药物治疗作为一线选择，而不建议优先进行手术治疗。该研究表明，药物组在第一年和第二年的缓解率分别为86.6%和50%，而只接受手术的患者缓解率仅为31.5%。

1.1 糖皮质激素与免疫抑制剂 一线治疗为强的松龙0.5 ～1mg·kg-1·d-1不等，后按需减量。研究显示95%的患者在类固醇治疗后实现了输尿管支架的移除[10]。然而，对于维持治疗的持续时间（1～3 年），目前临床上没有达成共识[11]。研究显示，症状的缓解大多在开始治疗的2 ～6 周内，并逐步实现生化指标的正常化[12]。Binder 等[13]描述了21 例将甲氨蝶呤（MTX）与泼尼松联合作为诱导治疗，然后使用小剂量MTX 作为维持治疗的病例报告，该方案明显缩短了从置入输尿管支架到拔除的时间[治疗组（9.6±4.4）个月，对照组（19.3±3.2）个月]。此外，霉酚酸酯（MMF）、硫唑嘌呤（AZA）和环磷酰胺（CyC）等免疫抑制剂也被证明可以联合糖皮质激素进行治疗。

1.2 雌激素受体调节剂 雌激素受体调节剂不作为首选，但其具有抗炎和抗成纤维细胞的作用。研究显示，接受他莫昔芬（TMX）单一治疗的患者中高达65.5%出现了症状、影像和生化指标的转归[14]。文献[15]分别统计了50 例糖皮质激素（CS）治疗和68例TMX 治疗的患者，两者在明确治疗成功率上无显著差异（72.7%vs 58.3%，P ＞0.05），但在症状改善时间、C 反应蛋白和血肌酐水平的短期下降幅度上，TMX 组均低于CS 组（均P ＜0.05）。同时关于TMX维持疗法的前瞻性研究报告显示，尽管其毒性较低，但患者的复发率明显高于糖皮质激素（33%vs5%）[16]。

1.3 生物制剂 利妥昔单抗（抗CD20 单抗）、英夫利昔单抗（抗肿瘤坏死因子单抗）和西妥昔单抗（抗IL 6 受体单抗）均显示出在难治性输尿管积水中的成功应用[15]。

2 外科保守治疗

外科保守治疗主要包括输尿管支架置入术和经皮肾造瘘术（PNS）。对此，国内外观点不一。国外学者认为两者的适应证仅为无尿、进展性/非药物相关性急性肾损伤（AKI）或尿路感染，是否出现肾积水不作为介入治疗的绝对指征[7]；国内的观点则较为宽泛，认为输尿管支架置入术对大部分轻度肾积水患者适用，PNS 主要适用于伴有肾功能不全或基础状态较差的梗阻患者[17]。若出现阻塞性急性肾功能不全时，应优先考虑修复肾功能，必须依靠介入手术快速解决梗阻状态，目前国内外多采取输尿管D-J管置入术，可以克服肾造瘘术创伤较大、恢复期长、生活质量降低等缺点。支架置入术的弊端在于很可能在狭窄且节段较长的输尿管中失败，且输尿管支架会刺激输尿管壁，逆行尿路造影术难以确认尿流，梗阻的改善情况通常很难评估，在此类患者中，应考虑PNS，相比之下顺行肾盂造影术可以更准确地评估输尿管疾病的预后状况[18]。

保守治疗的局限性在于输尿管支架需要定期更换，易引起支架管结垢、膀胱刺激症状、血尿和尿路感染等相关问题，而PNS 主要与生活质量受损和导尿管所致的感染、梗阻和脱出有关[8]。国内学者建议将药物与支架联合应用，患者需定期复查血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）及肌酐（SCR），若三者达到正常值，则拔出D-J 管，定期复查输尿管积水是否改善；若数值指标仍较高，则定期更换D-J管并口服上述药物治疗，复查直至三者恢复到标准值后，拔出D-J 管[17]。国外则认为输尿管支架在外源性输尿管梗阻中用于尿路引流的疗效仍然值得商榷，因为在计划使用糖皮质激素的过程中，输尿管梗阻也可以得到解决，外科医生应该尝试尽快取出输尿管支架或PNS[19]。

3 外科手术治疗

在因药物缓解不完全或合并纤维狭窄而持续压迫输尿管的情况下，由于肿块的纤维成分远远超过了炎症性成分，应该考虑手术治疗，其中以输尿管松解术最为多见。近年来输尿管松解术后的带血管蒂大网膜包裹固定术或腹腔内化术由于具有远期疗效显著、术后并发症少、复发率低的特点，正逐渐取代单纯输尿管松解术成为主流；当有症状的尿路梗阻持续存在（如复发性输尿管绞痛、复发性尿路感染）及肾核素检查发现肾功能不全时，可以考虑行肾切除术[20]。

3.1 输尿管松解术的不同手术途径

3.1.1 腹腔镜下输尿管松解术（LU） 随着腔镜技术的成熟与发展，国内外关于腹腔镜治疗腹膜后纤维化RPF 的报道开始增多。Azawi 等[21]比较了开腹和腹腔镜技术的发病率和治疗效果，结果没有发现任何影响中转开腹手术的特定诊断或术前变量，也没有出现腹腔镜术后的不良结果。两组并发症发生率都为8%，术后影像显示两组患者梗阻消失（94%vs 97%）。目前国内外研究认为LU 与开放输尿管松解术的成功率相当，在手术时间、术中出血量以及并发症发生率方面，LU与开放手术相比无统计学差异，但LU 肠功能恢复更快，住院时间更短[22]。

3.1.2 机器人辅助下输尿管松解术（RU） 机器人手术相比于LU表现出了更小的组织创伤和随后出现的组织纤维化反应，在放大的三维空间中和辅助解剖下提供了精准的手术动作[23]。Keehn 等[24]报道21 例采用RU 治疗的随访资料，平均随访时间超过20 个月，输尿管梗阻症状缓解达到100%。文献[25]比较了LU和RU 的术中数据，RU 在平均手术时间和平均住院天数均低于LU 且无并发症，LU 组术中有12 例并发症，包括输尿管、肾盂、需要切开的髂静脉的损伤。Bozaci 等[26]强调了深层组织活检的重要性，机器人技术的使用可能会提高活检标本的质量。

3.2 输尿管松解术的改良手术方式

3.2.1 大网膜包裹输尿管 目前国内较为常见认可的手术方式是将输尿管松解后用大网膜包裹。将大网膜游离后分离输尿管，大网膜置于输尿管后方并绕过，固定网膜后缝合使之成为“袖套”包裹输尿管。刘锋等[27]报道了22 例该术式，术中无明显并发症，术后随访2 年发现15 例术前肾功能异常患者肾功能指标均恢复正常，19 例输尿管积水消失。王顺良等[28]实施了4 例该手术，术后经B超、静脉尿路造影（IVU）等复查皆提示输尿管无梗阻，随访8 个月至3年期间未出现输尿管再次狭窄且患肾功能恢复良好。

大网膜包裹输尿管相比单纯输尿管松解术，具有以下优点：（1）大网膜可以作为有效的屏障分隔输尿管和纤维化的后腹膜，而其本身不受纤维化影响；（2）输尿管被大网膜“袖套状”包裹更加符合输尿管的生理性蠕动功能，可以有效加快术后功能恢复；（3）包裹后的输尿管具有更佳的血供。值得推荐的是笔者中心优先将大网膜上下固定在腰大肌和肾周筋膜，将输尿管进行袖套状包裹，不但保证了任何条件下输尿管与后腹膜组织的分离，还满足了将累及输尿管足够完全包裹的同时两者均无张力。

3.2.2 腹膜内化输尿管 即将腹膜关闭在输尿管后方，使腹膜与在腹腔中的输尿管分离开来。刘贵中等[29]报道了11 例行输尿管松解后腹膜内化的积水患者，其中9 例于术后解除了梗阻，血肌酐与尿素氮恢复正常；2 例患者于术后3、6 个月出现对侧肾积水。他们认为单侧的腹膜内化术可能导致对侧腹膜后渗出、纤维粘连，加快对侧纤维化病变进程，因此建议预防性行双侧输尿管腹膜内化术，同时认为此术式仍然是目前治疗输尿管积水最为有效的手术方式。管习国等[30]实施完成了4 例腹膜内化术，平均手术时间187 min，术中出血量60 ml，且未发现明显术后并发症。与大网膜包裹相比，Bozaci 等[26]将单中心数据整合后发现两种手术疗效结果对比差异无统计学意义。

3.2.3 生物膜包裹输尿管 Kamihira 等[31]发明了一种由羧甲基纤维素制成的生物可吸收薄膜（Sepra膜）来包裹输尿管。在常规行输尿管松解后，Sepra膜被切成3 ～4 cm的正方形薄片，分别插入游离输尿管的下方和上方。输尿管保持在原来的位置，使其远离纤维化，术中置入引流管后2 ～6 d 拔除。他们统计了行Sepra 膜包裹输尿管的8 名患者，术中术平均出血量39 ml，平均手术时间154 min，术后血肌酐水平都得到降低且无严重并发症发生，在平均17 个月的随访期内，未观察到患侧输尿管再狭窄。

Sepra 膜具有以下特点：（1）沿着狭窄的输尿管线条样将输尿管和周围组织分开；（2）术后膜逐渐降解，残留的腹膜样结构继续使输尿管远离纤维化组织；（3）可以适用于输尿管的任何位点和狭窄长度。这是隔膜包裹区别于腹膜内转位或大网膜瓣的优点；但局限性在于，输尿管固定完成后不能按需调整。

3.2.4 人工血管包裹输尿管 Safioleas 等[32]报道了1 例单侧输尿管松解后，用人工血管（聚四氟乙烯移植物）包裹输尿管防止腹膜后纤维化的侵袭，患者顺利出院，但遗憾的是作者未对预后进行具体的评估。

笔者认为手术方式应不仅仅局限于输尿管松解术。对于输尿管受累节段较长或者广泛纤维化的患者可考虑肠代输尿管；对于短程或远端输尿管狭窄通常可以通过切除狭窄并随后的端-端吻合、输尿管膀胱吻合术或Boari瓣输尿管再植入术或输尿管吻合术来治疗。有文献报道了3 例输尿管狭窄段切除和端-端吻合、1 例左侧输尿管膀胱再植和右侧输尿管膀胱壁瓣吻合术、1 例输尿管粘连松解术和肠代输尿管术，其中，肠代输尿管术由于术式复杂，术后易出现肠瘘尿瘘，对于其他术式，他们比较了患者的术前术后症状、肾功能、影像学结果，发现梗阻都在术后得到了有效解除，但缺陷是仍然存在一定的复发率[33]。

综上所述，输尿管腹膜后纤维化的手术治疗可能不能改善疾病本身的潜在纤维化过程，但它确实缓解了梗阻和尿毒症的症状[7]。Keehn 等[24]对比了手术与药物的预后发现：接受手术的患者中，6 个月时在影像上显示梗阻完全消失，很好避免了二次手术；而最初接受内科治疗的患者中，70%的患者在术后6 个月表现出梗阻消退，其中30%的患者需要二次干预以治疗顽固性梗阻。Aguiar 等[34]也强调了手术干预的重要性：除了一经发现就不能手术的极端RPF 病例，特发性RPF 的治疗应该在病理活检证实诊断后迅速地进行手术。

4 展望

笔者想强调的是治疗输尿管腹膜后纤维化的不同方法，包括药物和外科治疗，是一项多管齐下的工作，旨在缓解症状，保护肾功能。治疗方法取决于确诊时的疾病阶段，对于药物治疗，虽然缺乏达成共识的对照试验，但大剂量皮质类固醇在大多数情况下有效。在难治性病例中，生物制剂和其他免疫调节剂也展现了一些希望。外科治疗可以是暂时性操作的形式，如经皮肾造瘘术或输尿管支架置入术，也可以通过不同的输尿管松解术来提高疗效。尽管国内外的观点不尽一致，但手术治疗在当下症状的改善上着实展现了显著的优势。随着治疗方案的个体化发展，腹膜后纤维化的长期预后仍然需要大样本的研究来评估。