肺癌合并冠心病诊治进展

陈明彩，徐卫峰

肺癌是仅次于乳腺癌的全球癌症死亡主要原因之一[1]，也是我国致死率第一的恶性肿瘤[2]。肺癌主要包括非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，其中为数较多的是NSCLC，而SCLC 除了少数早期患者外，大多是予以化学治疗和放射治疗。冠心病（CAD）是由于心肌缺血或缺氧坏死引起的一系列临床表现的心血管疾病。CAD和肺癌有着共同的危险因素和相同的生物学途径。肺癌与CAD 之间会相互影响，使病情更加复杂，增加治疗难度，早期发现和识别CAD 或CAD 的危险因素对肺癌患者而言是必要且关键的。肺癌术前首先进行心脏优化能改善患者接受抗肿瘤治疗的条件，提高远期生存率或生存质量，减少患者的痛苦和死亡危险，但癌症患者抗肿瘤治疗导致CAD的管理是一项重大的挑战。

1 肺癌与CAD 的共同危险因素

1.1 吸烟 吸烟被认为是肺癌和心血管疾病一个主要可预防的危险因素。吸烟归因死亡的总人数中，男性死亡人数明显高于女性，且疾病构成中癌症占比高达42.6%（主要为肺癌60.4%），其次就是CAD和糖尿病，而女性疾病构成是以CAD 和糖尿病为主，肺癌处于第二位[3]。烟草及烟雾是一种有毒和致癌的混合物，烟草中的尼古丁、血栓素、一氧化碳等均能通过氧化应激损伤血管内皮，引起血管内皮功能障碍，导致血小板在内皮细胞聚集，同时增加氧化低密度脂蛋白和脂质过氧化产物含量，进而形成血栓。不仅如此，吸烟还能使血液处于高凝状态，除了增加CAD 风险，还能加重CAD 血管的阻塞程度[4-5]。

1.2 不健康饮食 饮食习惯中，进食大量含高脂肪而低纤维的食物会增加患癌的风险，同时引起肥胖、糖尿病等增加CAD 风险。富含纤维的食物具有抗癌作用，还能减低血液中的胆固醇，减少心血管疾病的发生[6]。

2 肺癌与CAD 的共同生物学途径

至今已有许多明确的证据表明炎症在肿瘤发生中起着关键作用[7-8]，且炎症与氧化应激反应存在密切联系，是癌症与CAD 的共同生物学途径。慢性炎性细胞能够产生大量的活性氧（ROS）以募集更多活化的免疫细胞，最终导致细胞增殖失调引起肿瘤前状态。当抗氧化反应不足以对抗炎症细胞产生的ROS 时，不可逆氧化损伤可能会导致癌基因和抑癌基因失调[9]。当然，ROS 在CAD 的发病机制中也发挥了巨大作用，尤其是低密度脂蛋白的氧化改变具有促进动脉粥样硬化的功能，在从内皮功能障碍到斑块破裂引起心肌梗死的整个过程中产生关键作用。慢性炎症会导致内皮功能受损以及表达黏附分子，使得单核细胞进入内膜下成为巨噬细胞，在吞噬脂质后形成泡沫细胞沉积于内膜下，并不断发展后引起CAD。在CAD 的传统危险因素中，高血压、高血脂及高血糖均能引起炎症介导脂质沉积，最终形成血栓导致心肌供血不足或缺血疾病。

3 肺癌与CAD 相互作用

心血管疾病是癌症患者的主要死亡原因之一，这两种疾病也常发生在同一患者身上。肺癌患者在癌症确诊前可能就已存在CAD或与肺癌同时确诊，但也可在肺癌确诊后出现新确诊的CAD，后者原因可能是与肺癌其本身或放化疗引起的心脏副作用相关[10]。癌症患者由于化疗的心脏毒副作用增加了血管内皮粥样斑块和急性血栓的形成，同时加速冠状动脉痉挛，最终导致急性冠状动脉综合征，其机制包括内皮细胞损伤、功能障碍及血小板聚集增加等。除了化疗药物对心脏有毒副作用外，放射治疗也被证明会增加CAD 的风险[11]。因而术前心脏风险评估和个体化监测有助于预防放化疗后的心脏事件[12]。

4 肺癌合并CAD 的诊断

现今癌症患者可以通过手术治疗、放射疗法和化学疗法、免疫及靶向治疗来延长生命，但其远期生存率及生存质量受治疗方法的影响，其中放化疗相关的心脏毒性影响至关重要。既往CAD 患者接受抗肿瘤治疗后有更大概率发生治疗相关的CAD 急性事件，为了早期识别诊断癌症患者CAD，在抗肿瘤治疗前进行临床评估和必要的心肌缺血检测是十分关键的[13]。目前诊断肺癌患者CAD 的方法与非癌症患者一致，主要包括心肌标志物、心电图、超声心动图、心血管CT 及冠状动脉造影等。

4.1 心肌标志物 临床上发现心肌损伤常用的心肌标志物包括肌红蛋白（Mb）、肌钙蛋白T（cTnT）、肌钙蛋白（IcTnI）及肌酸激酶同工酶（CK-MB）。Mb 敏感性较高但特异性不强，CK-MB与肌钙蛋白是心肌损伤的特异性标志物。

4.2 心电图 常规心电图及24 h 动态心电图检查操作简单、无创，费用低，对于诊断CAD的参考价值高，也是临床诊断CAD 常用的检查手段。

4.3 超声心动图 除了心肌标志物及心电图外，超声心动图也能为CAD诊断及预后提供有利的价值。斑点追踪超声心动图作为非侵入性检查手段，可以识别微小的心肌损伤定位缺血区域，并在预测CAD方面能够提供一个良好的结果[14]。

4.4 心血管CT 冠状动脉钙化（CAC）是CAD 的特异性标志物，非侵入性的CT 冠脉造影对冠状动脉的钙化有着较高的敏感度，成为可疑CAD患者的一线检查方法[15-16]。冠状动脉CT 血管造影术可以识别高危斑块及量化斑块负荷，是一种有效的非侵入性影像学检查方式，其阴性结果在诊断CAD中有很大的价值，正逐渐成为诊断CAD 的一线方法[17]，可以避免不必要的侵入性检查，适用于疑似非ST段抬高心梗患者。

4.5 冠状动脉造影 近些年冠状动脉造影在临床中的应用与日俱增，对CAD的诊断及治疗起着巨大作用，是诊断CAD 的“金标准”。冠状动脉造影结合血管内超声（IVUS）以及光学相干断层成像（OCT）技术的发展使得病变更加可视化[18]，但冠状动脉造影是有创检查手段，存在一些并发症可能，如桡动脉闭塞等。

5 肺癌合并CAD 的治疗

癌症患者CAD 风险增加主要原因包括肺癌和CAD 有共同的风险因素，抗肿瘤治疗相关的心血管毒性作用以及肺癌本身诱导的促炎症反应和血液高凝状态。临床对于CAD 的治疗方式主要有药物保守治疗、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）及冠状动脉旁路移植术（CABG），其中CABG 包括体外循环旁路移植术（CPB-CABG）和非体外循环不停跳冠状动脉旁路移植术（OPCBG）两种方式。

5.1 CAD 患者新确诊肺癌的治疗 既往患有CAD且新确诊为肺癌患者CAD 治疗使用药物保守治疗更合适。在耐受且无禁忌的情况下给予中等度用药，类似于预防CAD 是合理的，而有急性冠脉综合征（ACS）的患者给予高强度或者最大耐受剂量的他汀类药物[19]。肺癌患者的CAD 具有特殊性，患有CAD的肺癌患者肺癌术后并发症风险会增加。既往行PCI的CAD 患者行肺癌手术时，围术期使用抗血小板治疗不会增加死亡率，但会增加出血风险[20]。但也有研究认为术前予以停用抗血小板治疗是安全的[21]。对于既往接受CABG 的患者行肺癌手术较未接受CABG 的患者术后出血风险翻倍，另外需面临移植血管粘连的难题，这大大增加了手术的难度[22]。

5.2 肺癌患者新确诊CAD的治疗 CAD的治疗基石是他汀类药物和抗血小板药物。化疗引起CAD的初始治疗策略是药物治疗[23]，放疗患者预防性使用他汀类药物是有好处的，但放疗通常引起多支冠状动脉弥漫性病变，且好发于近端或开口处，最终需要经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术干预治疗[19]。

慢性稳定性CAD 患者建议通过药物治疗控制症状，而急性冠状动脉综合征患者需进行冠状动脉血运重建，因CABG 的手术难度较大而常选择介入治疗，使用球囊扩张和支架置入。大多癌症患者只要有介入治疗的临床指征，都可接受微创的冠状动脉血管成形术[24]。但不论既往诊断还是目前诊断肺癌的患者住院死亡率风险较高，若是发生转移，PCI术后预后较差及并发症风险增加[25]。

5.3 同时确诊肺癌与CAD 患者的治疗 同时确诊早期肺癌和CAD的患者通常需要多学科协作治疗。对于需要手术的早期肺癌和CAD患者，治疗方案也有同期手术和分期手术的不同选择，各有其利弊。若是选择分期治疗，患者需要接受两次手术，治疗时间就会延长，且费用负担也会增加，但手术风险较同期手术低[26]。分期手术：（1）先行心脏疾病手术，那么恶性肿瘤的延期治疗可能会引起癌症进展的风险[27]，以及免疫功能的降低，增加随后恶性肿瘤手术的并发症。但也有研究指出延期肺癌切除手术并不会增加肿瘤的进展风险[28]。（2）先行恶性肿瘤手术，围术期冠状动脉的损伤会加重心肌缺血和心功能不全，增加围术期死亡率[29]。另外，多项研究表明同期行非体外循环冠状动脉旁路移植术和肺切除术是安全可行的[30-33]。

5.3.1 分期治疗 同时确诊早期肺癌和CAD 的患者可选择分期治疗。但对于分期治疗先行PCI 方案，尤其是药物洗脱支架，术后通常需要强化抗血小板治疗3 ～6 个月，甚至12 个月[30]。药物洗脱支架不常用于肺癌手术，由于双联抗血小板治疗（DAPT）通常需要6 个月时间，而金属裸支架DAPT 周期最短可缩至1 个月[28]。一项回顾性研究显示，对支架置入术后患者行NSCLC手术，不良心脏事件的增量风险在支架置入后的最初6 个月最高，故在支架置入6 个月后行肺癌手术最为有利[31]。此外PCI 术后6 周内行肿瘤切除术的术后主要并发症是心肌缺血，因此建议两次手术时间间隔至少3 个月。另外一种替代方法是先行CABG，术后1 ～3 个月后再行肿瘤切除术[34]。目前对于CAD 合并肺癌的分期治疗的选择策略更倾向于先行PCI 或CABG 后行肺癌切除术。虽然肺癌患者确诊后需要尽早行手术治疗，避免引起恶性肿瘤病情进展，但恶性肿瘤本身可引起血液高凝状态和慢性炎症反应，也会加重CAD，在未稳定心脏疾病的情况下行肺癌切除术可能会导致围术期出现致命性并发症[29]。

5.3.2 同期治疗 随着外科手术的发展，同期手术的治疗手段已经逐渐成熟，其优点是减少患者治疗的周期及费用负担[32]。同期手术一般先行CABG（包括CPB-CABG 和OPCABG），它是最无菌的手术，可以确保术中有足够的冠状动脉血供，以避免术中冠状动脉疾病和心脏功能障碍[29，32，34]，提高后续肺叶切除的安全性。CAD 合并肺癌的同期手术，一般建议行OPCABG。CPB 需要全身肝素化，会引起血小板功能障碍，增加出血、全身性炎症反应综合征、肺水肿和肿瘤细胞扩散的风险，一般用于特殊疾病[34]。也有研究指出OPCABG 是降低术后出血风险的一种方法[33，35]。

6 总结及展望

肺癌是我国发病率及致死率最高的恶性肿瘤，尽管肺癌的治疗手段提高了患者的生存率，但肺癌合并CAD 患者的预后受其严重影响，这与肺癌和CAD 相同的危险因素，增加CAD 的风险相关。癌症患者的CAD 管理是一个难题，早期识别及诊断CAD 显得尤为重要，抗肿瘤治疗前进行心脏评估及优化也不可或缺。肺癌患者的CAD 及抗肿瘤治疗需要经过多学科讨论和多中心合作，提供个体化方案，更重要的是在科学研究上探索更多抗肿瘤治疗相关心脏毒性的机制，这对于积极预防肺癌患者发生心血管疾病至关重要。