Mulchandani-Bhoj-Conlin综合征1例并文献复习

李 园陈 琼曹冰燕陈永兴卫海燕,*

1.河南省儿童医院 郑州大学附属儿童医院 北京儿童医院郑州医院 郑州儿童医院内分泌遗传代谢科(河南 郑州 450053)

2.首都医科大学附属北京儿童医院 国家儿童医学中心内分泌遗传代谢科(北京 100045)

Mulchandani-Bhoj-Conlin综合征(Mulchandani-Bhoj-Conlin syndrome，MBCs；OMIM 617352)是20号染色体印迹区域内一种新型的印迹障碍性疾病，印记基因定位于染色体20q13.22，表型特征为宫内发育迟缓、出生后喂养困难、发育缓慢、严重身材矮小，第五小指弯曲、肌张力减退和大运动发育延迟，患儿母亲多为高龄产妇等[1]。2016年首先由Mulchandani报道，截止目前，国内尚无相关病例报道，本文报道了在我院确诊的 1 例Mulchandani-Bhoj-Conlin 综合征患儿，旨在提高对本病的认识，减少误诊和漏诊。

1 临床资料

1.1 一般资料患儿，女，4岁1月，因“生长发育迟缓4年1月”于2021年10月29日就诊。患儿系第2胎第2产，母孕期43岁，母孕32周+5天时因“先兆子痫，孕期糖尿病”剖宫产。患儿宫内发育迟缓，出生体重1.19kg(＜3rd)，出生身长39cm(＜3rd)。生后即出现生长迟缓，7个月身高58cm、体重3.84kg，2岁1个月身高73.5cm、体重6kg，3岁1个月时身高87cm、体重8kg，4岁1个月身高92.8cm、体重8.8kg(图1)；运动发育与语言发育均落后于同龄儿，5个月后抬头，9个月会坐，2岁会独走，1岁会喊“爸爸、妈妈”；喂养困难，表现为进食量少，否认鼻饲喂养；眼睛弱视、散光、远视，听力正常，无肌张力减退，无腹泻、呕吐，无多饮、多尿等。

图1 患儿生长曲线图。图1A：身高、体重曲线表；图1B：BMI曲线图。图2 MBCs患儿面部特征。图2A：三角脸，高额头，双侧面颊不对称，双侧耳廓大；图2B：上排牙齿排列不齐；图2C：下排牙齿排列不齐；图2D：第五小指弯曲。

患儿既往史、家族史：1岁6个月先后行房间隔缺损修补术、梅克尔憩室手术治疗。父身高 167cm，母身高 163cm，遗传身高158.5cm。 家族中其他矮小为奶奶150cm 。

体格检查：患儿身高92.8cm(＜-3SD)，体重8.8kg(＜-3SD)，BMI 10.22kg/m2(＜-3SD)；神志清楚、精神反应好、皮肤无色素沉着、无咖啡斑、头发稀黄、三角脸、高额头、双侧面颊不对称(左侧面颊较右侧大)、双侧耳廓大、右眼内斜、牙齿排列不齐、甲状腺未见异常、心肺腹部无异常、四肢肌力V级、肌张力正常。双手第五小指向内弯曲(见图2D)，双下肢不对称，左下肢比右下肢短约1cm。双侧乳房对称，乳晕无色素沉着，乳房Tanner1期，乳核未触及；外阴呈幼女型，阴毛Tanner1期。

1.2 检查甲状腺功能、血氨基酸及酰基肉碱谱、尿有机酸分析、血糖、甲胎蛋白、癌胚抗原、血常规、肝肾功能、心肌酶和电解质均未见异常。胰岛素样生长因子44.178 ng/mL 偏低。 腹部彩超未见异常。垂体CT未见异常。外院行全外显子检测为阴性。

患儿临床表现中包括宫内发育受限，生后出现喂养困难、严重的身材矮小、身材不对称，符合Silver-Russell综合征(SRS)NH-CSS标准[2]中4/6条，考虑为Silver-Russell综合征，行MSMLPA检测，结果提示阴性，且患儿于外院行全外显子基因检测阴性，结合患儿临床表现、体征，仍考虑为类SRS。 在知情同意前提下，采取先证者及其父母静脉血各2mL，采用二代STR基因座技术(上海韦汉斯基因检测公司)，结果显示20 号染色体的 2 份拷贝均来自母亲，为混合型母源单亲二体(material uniparental disomy of chromosome 20, mUPD20)，诊断MBCs。

1.3 治疗营养指导，给予生长激素治疗0.075U/(kg·d)。

1.4 治疗结果、随访及转归患儿无特殊不适，随访9个月，期间因“支气管肺炎”停用生长激素1个月，近9个月身高增长6cm，家长拒绝继续应用生长激素治疗，定期门诊随访。

2 讨 论

基因组印记，又称遗传印记，是指子代中特定基因、基因簇仅表达来自父源或母源一方的等位基因，而另一侧亲本等位基因沉默的可遗传表观修饰现象，包括甲基化及单亲二倍体。UPD是指两条同源染色体的全部或部分同源区域片段来自于一个亲本，完全缺乏另一个亲本的染色[3]。根据同源染色体来源，可将其分为母源性UPD(maternal UPD, mUPD)和父源性UPD(paternal UPD，pUPD)。几乎所有已知的印记疾病都可通过UPD描述，包括Silver-Russell综合征 (SRS, OMIM 180860)，其中mUPD7占所有SRS病例的10%。 SRS的临床特征包括小胎龄、出生后生长迟缓、出生时相对大头畸形、前额突出、身体不对称和喂养困难。UPD20非常罕见，全球报道的仅有20例左右。

MBCs是20q13.22的一种印记障碍性疾病，系母源型UPD(UPD20 mat)，表型特征为宫内发育迟缓，出生后喂养困难，发育缓慢，严重身材矮小，第五小指弯曲，肌张力减退，大运动发育延迟等。在20号染色体上有4个已知的印迹位点：MCTS2P/HM13 (20q11.21), NNAT/BLCAP (20q11.23), L3MBTL1(20q13.12)和GNAS(20q13.32)[4]，这些位点中的GNAS是目前研究最多的基因位点。印迹的 GNAS 基因座编码多个转录本，包括Gsα、XLαs、NESP55 和 A/B。Gsα是环磷酸腺苷(cAMP)通路的信号蛋白成分，对甲状旁腺(PTH)和许多其他激素的作用至关重要。父系UPD20使Gsα表达降低，导致PTH抵抗和1b型假性甲状旁腺功能减退(PHP)[5-7]。在机体所有组织中，除Gsα受组织特异性影响外，其余转录本均来源于单个亲本的等位基因：NESP55由母源等位基因表达，而XLαs 、A/B由父源等位基因表达。

有研究认为UPD(20)mat 可能与 GNAS位点的基因产物，包括XLαs和 A/B，以及 Gsα介导的激素受体超敏反应有关[8]，从而影响患者的进食、生长和能量代谢[9-12]；也有研究推测，20号染色体的4个印记位点均为母源型UPD，因父系等位基因的缺失，导致它们在垂体中的蛋白产物降低，推测与患儿生长缺陷有关[1]。一项关于啮齿动物父系表达的 GNAS转录物XL的缺乏如何对新生儿在生后的喂养适应能力产生损害的研究表明，父系等位基因缺乏XLαs的小鼠表现为吸吮能力差和出生后生长障碍[10-12]，缺乏父系外显子 1A(对应于人类 A/B)的动物表现出宫内生长迟缓[13]。以上发现与基因组印记中“父母冲突”理论一致，由此预测父系表达的印记基因在妊娠期促进遗传向后代传递，导致胎儿宫内发育迟滞和出生早期生长迟缓[14]。

目前关于MBCs全球报道的有22例[1，8，15-20]，加入本例共有23例病例报道，所有患儿母孕期平均年龄为38.67岁。MBCs临床表现为宫内发育迟缓(23/23)、生后生长迟缓(23/23)、喂养困难(18/23)、部分需鼻饲喂养(12/23)、出生时头围偏小(8/23)、肌张力低下(9/23)、三角脸(10/23)、面部不对称(3/23)、高额头(4/23)、前额突出(6/23)、短人中(4/23)、小下颌(5/23)、内眦赘皮(3/23)、睑裂上斜(2/23)、上唇薄(3/23)、耳廓大(4/23)、耳后旋畸形(3/23)、第五小指弯曲(7/23)、双下肢不对称(3/23)(见表1)。在所报道的MBCs患儿中，有9例给予生长激素治疗，其中8例应用生长激素后身高增长明显，1例应用生长激素治疗后身高无明显增长[1，8，15-20]。结合本患儿，查胰岛素样生长因子偏低，给予生长激素0.075U/(kg·d)治疗9个月，期间因支气管肺炎停用1个月，近9个月身高增长约6.9cm，因此，MBCs可给予生长激素治疗改善患儿身高情况。

MBCs作为一种罕见的新的印记障碍，临床认识仍存在不足，且其与SRS临床表型有明显的表型重叠，因此，很多患者经历了漫长的诊断过程，给家庭带来了巨大压力，增加了医疗费用。因此，任何早发、特发性重度喂养困难的儿童，若同时存在生长迟缓、张力减退、第五小指弯曲等临床症状，且患儿母亲为高龄产妇，有以上表现均应考虑UPD(20)mat。因此，UPD(20)mat儿童的表型描述有助于更好地定义这种罕见的印记障碍的特征，早期的诊断，有助于改善患儿的终身高，减轻对患儿家庭的负担。