地西他滨联合HAG方案对MDS患者造血功能及HIF-1α、VEGF水平的影响

闫春梅，白忠旭

1.中国人民解放军联勤保障部队第九八八医院血液肿瘤科，河南 郑州 450000；

2.郑州市第二人民医院骨科，河南 郑州 450000

骨髓增生异常综合征（MDS）是由于机体造血干细胞异常分化增殖所致患者造血功能衰竭的重症疾病，其可对患者生命安全造成严重威胁。HAG 方案是临床治疗MDS常用的化疗方案，其单一疗法在快速控制患者病情方面效果不佳［1］。地西他滨能够有效抑制DNA 的甲基化路径，诱导恶性增殖细胞凋亡［2］，但目前其对于MDS患者的治疗机制尚未完全明确。基于此，本研究对MDS患者采用地西他滨联合HAG 化疗方案进行治疗，分析其对患者血清低氧诱导因子1α（HIF-1α）、血管内皮生长因子（VEGF）水平的影响，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月—2020 年12 月中国人民解放军联勤保障部队第九八八医院收治的84 例MDS 患者，采用随机数表法分为对照组42 例和观察组42 例。对照组男22 例，女20 例；年龄57～69 岁，平均年龄（63.72±1.56）岁。观察组男21例，女21例；年龄55～70岁，平均年龄（64.21±1.77）岁。两组患者性别、年龄等一般资料具有可比性（P＞0.05）。纳入标准：（1）符合《成人骨髓增生异常综合征诊断和治疗指南》［3］中的相关标准。（2）均为新发病例、无其他MDS 相关药物治疗史。（3）临床资料完整等。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤。（2）合并先天性造血功能障碍。（3）合并严重器官功能障碍等。本研究获医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

对照组采用HAG 方案进行治疗，静脉滴注高三尖杉酯碱注射液（北京协和药厂，国药准字H11020978，规格：1 mL/mg），1 mg/次，1 次/d；皮下注射阿糖胞苷注射液（国药一心制药有限公司，国药准字H20055127，规格：100 mg/支），100 mg/次，1 次12 h；静脉滴注粒细胞集落刺激因子注射液（齐鲁制药有限公司，国药准字：S19990050，规格：150 μg/支），300 μg/次，1次/d，连续治疗2 周。观察组在对照组的基础上采用地西他滨（江苏豪森制药集团有限公司，国药准字H20153045，规格：10 mg/支）进行治疗，15 mg/m2，1 次/d，连续治疗3 d 后继续进行HAG方案治疗，共2周。

1.3 观察指标

（1）临床疗效。治疗2 周后，根据《成人骨髓增生异常综合征诊断和治疗指南》将治疗效果分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD） 及疾病进展（PD）。CR：血细胞水平恢复正常，无骨髓原始细胞，疗效维持8 周以上；PR：血细胞水平恢复正常，骨髓原始细胞水平降低50%，疗效维持8 周以上；SD：血细胞水平和骨髓原始细胞水平均改善，但未达到上述要求；PD：血细胞水平和骨髓原始细胞水平未降低甚至升高。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）例数/每组患者数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例数/每组患者数×100%。（2）血清细胞因子水平。治疗前和治疗2 周后，采用酶联免疫吸附试验检测两组患者血清生长分化因子11（GDF11）、可溶性转铁蛋白（sTfR）、HIF-1a、VEGF 水平。（3）生活质量。治疗前和治疗2 周后，采用生活质量评价量表对患者心理功能、生理功能、日常活动、社会功能进行评价，各项总分均为100分，得分越高，提示患者生活质量越好。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效情况

治疗2周后，观察组患者ORR和DCR均显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 两组患者治疗前后细胞因子情况

与治疗前相比，治疗2 周后两组患者血清细胞因子水平均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后细胞因子情况（±s）

表2 两组患者治疗前后细胞因子情况（±s）

组别治疗前观察组（n=42）对照组（n=42）t值P值治疗2周后观察组（n=42）对照组（n=42）t值P值GDF11（μg/L）sTfR（mg/L）HIF-1α（ng/L）VEGF（ng/L）131.22±18.26 126.99±15.22 1.153＞0.05 3.19±0.25 3.12±0.31 1.139＞0.05 95.59±8.98 98.55±8.23 1.575＞0.05 213.22±22.31 211.52±23.23 0.342＞0.05 52.68±6.96 90.55±9.61 20.684＞0.05 1.99±0.12 2.26±0.26 6.111＞0.05 51.21±5.21 74.21±8.28 15.237＞0.05 129.63±16.92 151.22±19.61 5.402＞0.05

2.3 两组患者治疗前后生活质量情况

与治疗前相比，治疗2 周后两组患者心理功能、生理功能、日常活动、社会功能评分均升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后生活质量情况（±s） 分

表3 两组患者治疗前后生活质量情况（±s） 分

组别治疗前观察组（n=42）对照组（n=42）t值P值治疗2周后观察组（n=42）对照组（n=42）t值P值心理功能生理功能日常活动社会功能52.98±5.18 51.81±5.21 1.032＞0.05 56.91±6.22 55.22±6.28 1.239＞0.05 59.31±5.82 58.26±4.68 0.911＞0.05 62.28±7.26 60.22±7.23 1.303＞0.05 80.29±7.98 71.95±6.68 5.194＜0.05 81.92±8.82 72.29±7.55 5.375＜0.05 79.51±6.93 69.22±6.91 6.814＜0.05 84.26±8.26 72.31±7.12 7.102＜0.05

3 讨论

MDS患者主要表现为全血血细胞减少，大多数患者死于骨髓衰竭引起的并发症，少数患者发展为白血病，严重威胁患者生命安全［4］。HAG化疗方案中，高三尖杉酯碱能抑制癌细胞蛋白质和DNA 的合成，从而抑制癌细胞增殖；阿糖胞苷能加速恶性增殖细胞进入S 期，增强高三尖杉酯碱对肿瘤细胞的杀灭作用；粒细胞集落刺激因子能通过促进骨髓中性粒细胞成熟并释放，缓解化疗引起的MDS患者骨髓抑制或贫血的不良反应［5］，但其在控制疾病进展方面效果较差。

地西他滨是一种DNA甲基化转移酶抑制剂，其能通过抑制DNA 甲基化转移酶的合成促进DNA 去甲基化而达到激活抗癌基因杀灭肿瘤的作用，对于处于S 期的肿瘤细胞具有良好的杀伤作用，与HAG 化疗方案中的阿糖胞苷具有良好的协同作用［6］。地西他滨进入机体经磷酸化后可渗入DNA 并与DNA 甲基化转移酶以共价键相结合，进而对DNA 甲基化转移酶活性产生抑制作用，达到去DNA 甲基化的作用，促进控制细胞分化增殖基因的正常表达和功能，进而有效抑制肿瘤细胞的增殖，促进患者病情转归，改善患者临床症状，提高患者生活质量［7-8］。本研究结果显示，治疗2 周后，观察组疗效及心理功能、生理功能、日常活动、社会功能评分高于对照组，进一步说明地西他滨联合HAG 方案治疗MDS 患者疗效较好，可有效提高患者生活质量。GDF11是转化生长因子家族成员，其对骨髓造血功能具有调控作用，在MDS患者中水平异常升高，可导致患者不良预后的发生；sTfR 是反映机体铁储存量、骨髓幼红细胞比例及红细胞造血功能的主要指标，其水平异常升高有助于肿瘤细胞的增殖；VEGF 是一种特异的促进血管内皮增殖、迁移的细胞因子，其可通过增加血管通透性、细胞外基质变性等促进血管新生，有助于MDS患者肿瘤细胞的转移和增殖；HIF-1α 是缺氧状态下被激活的转录激活因子，肿瘤细胞由于增殖代谢旺盛，导致HIF-1α降解受阻及水平增高，其可促进MDS 患者肿瘤细胞增殖、侵袭及耐药性增加，同时HIF-1α能够调控VEGF的表达而促进血管新生，进而促进患者病情进展［9-10］。本研究结果显示，治疗2 周后，观察组血清GDF11、sTfR、VEGF、HIF-1α 水平均低于对照组，说明地西他滨联合HAG 方案可有效改善MDS 患者机体造血功能，控制血管新生作用。临床研究［11］发现，血小板衍生生长因子在急性髓细胞白血病患者机体中大量表达，其能通过上调VEGF 促血管新生因子的表达而促进急性髓细胞白血病患者血管新生，而地西他滨能有效抑制血小板衍生生长因子的表达，进而下调GDF11、sTfR、VEGF、HIF-1α 水平，同时，地西他滨还能通过直接杀伤癌细胞抑制其增殖和转移，从而抑制血管新生，此外地西他滨可通过抑制DNA甲基化从而抑制程序性死亡因子的表达，促进T 淋巴细胞亚群的表达，同时抑制DNA甲基化的作用减少真核细胞蛋白质合成，起到干扰蛋白核糖体功能的重要作用，进而调节机体T 淋巴亚细胞群水平，提高机体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用，进而抑制肿瘤细胞增加，降低相关细胞因子的表达［12］。

综上所述，地西他滨联合HAG 方案对MDS 患者进行治疗，可有效改善患者造血功能，降低血清HIF-1α、VEGF 水平，控制患者病情，改善患者生活质量，具有较好的治疗效果。