1例以子宫内膜癌及卵巢癌发病的林奇综合征诊断

张静，李玉兰，齐琦，王敏，林志明，许飞雪

1 兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2 兰州大学第一医院妇产科；3 甘肃省妇科肿瘤重点实验室

林奇综合征（Lynch syndrome，LS）是一种罕见的遗传性癌症易感综合征，以往被称之为遗传性非息肉病性结直肠癌。LS 是一种常染色体显性遗传，由DNA 错配修复（mismatch repair， MMR）基因的种系突变引起。LS 患者易同时或异时发生结直肠癌、胃癌、输尿管癌、前列腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌等肿瘤中的一种或多种，其中以结直肠癌和子宫内膜癌最为常见。即使有前瞻性癌症监测方法，LS 患者患结直肠癌、子宫内膜癌和其他癌症的终生风险高达50%［1］，患卵巢癌的风险为6%～17%［2］。目前LS的确诊主要依靠基因检测。LS 的首选治疗方法为肿瘤切除术，对早期患者的治疗效果较好。临床上关于LS相关结直肠癌已有统一指南或共识，但在LS相关妇科癌症中尚无针对性筛查、诊治指南标准，以致临床医师对LS 相关疾病未引起足够重视，且筛查意识不强。目前国内外对以妇科癌症发病的LS 相关报道较少。现对1 例以子宫内膜癌及卵巢癌发病的LS 患者的诊断过程作回顾性分析，报告如下。

1 资料分析

患者，女，52 岁，因“体检发现盆腔巨大肿物10余天”于2022 年9 月3 日于兰州大学第一医院住院治疗。2022 年8 月患者因“反复咳嗽、咳痰”就诊于甘肃中医院，肿瘤标志物检查示糖类抗原125（car‑bohydrate antigen 125，CA125）161.9 U/mL、CA153 42.34 U/mL、CA199 48.43 U/mL，超声检查示盆腔巨大实性肿物。2022 年8 月31 日，患者无明显诱因出现右下腹疼痛不适伴阴道少量出血，色浅红，无阴道流液、肛门坠胀感等不适，为进一步诊治入院。患者既往孕2产1，顺产1子，自然绝经2年余。患者父亲有肺癌史，母亲有子宫肌瘤史，2位姐姐、1位弟弟均体健。

患者入院时查体体温36.1 ℃、脉搏95次/分、呼吸20 次/分、血压111/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），体质量指数（body mass index，BMI）16.63 kg/m2。妇科查体可见外阴发育正常（已婚已产型），阴道畅通，阴道黏膜光滑，宫颈正常大小、表面光滑，子宫后位，宫体上方可触及约7 cm×15 cm 的包块，质硬，活动欠佳，与周围组织界限不清，压痛弱阳性。

入院后积极完善相关检查。血常规检查血红蛋白102 g/L，生化检查结果为尿素10.11 mmol/L、肌酐163.1 μmol/L、钙3.78 mmol/L、载脂蛋白B/载脂蛋白AI（ApoB/ApoAI）1.41；肿瘤标志物检查CA125 167.0 U/mL、CA199 45.9 U/mL、人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）1 291.0 pmol/L。因肾功能指标及血钙异常，肾病科会诊后予对症保护肾功能治疗。因置入宫内节育器影响盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）结果，故患者于2022年9月4日行宫内节育器取出术 + 内膜诊刮术，术后病理检查结果为透明细胞癌。2022 年9 月6 日盆腔MRI 及周围骨质平扫检查可见：双侧附件区及盆腔内见多发团块状双混杂信号，子宫内膜增厚，宫腔内见团片状混杂信号，盆腔内复膜增厚并多发结节状异常信号，子宫肌壁见及浆膜面多发类圆形双低信号，盆腔内见液性信号影。为排除消化系统来源恶性肿瘤，2022 年9 月7 日患者行胃镜 +肠镜检查，术中见回盲瓣口见约1.5 cm×1.5 cm 的NICE Ⅱ型息肉、Ip 型，取回盲瓣组织，病理检查结果为绒毛管状腺瘤伴局灶腺上皮高级别上皮内瘤变。

因患者无明显手术禁忌证，且家属要求手术治疗，遂于2022 年9 月15 日在气管插管全身麻醉下行开腹卵巢恶行肿瘤细胞减灭术R1（子宫扩大切除术+ 双侧附件切除术 + 盆腔巨大肿物切除术 + 阑尾切除术 + 大网膜切除术 + 直肠前壁肿物切除术 + 膀胱前壁肿物切除术 + 盆腔粘连松解术） + 肿瘤药物特殊治疗 + 腹腔引流术。术中可见患者脐以下腹膜与大网膜及肿物广泛粘连，盆腔可见来自右侧卵巢约16 cm×15 cm 实性占位，形态不规则，糟脆，烂肉样，与右侧腹膜及盆壁粘连紧密。子宫后方与直肠粘连紧密，前壁与膀胱前壁粘连致密，盆腔侧腹膜表面可见散在肿物，部分小肠及直肠表面可见散在的粟粒样结节，大网膜下段与肿物粘连挛缩僵硬，表面可见散在结节。术中取糟脆占位组织送快速冰冻病理检查，检查结果为恶性盆腔肿物。术后病理组织检查可见纤维组织内异型细胞，呈不规则腺管状、筛孔状腺样及弥漫片状排列，部分细胞胞质透明，侵入性生长。免疫组化检查结果为B4 组织块：Napsin A（+）、CD15（+）；CD31（未找到明确血管内癌栓）、CDX2（-）、CEA（-）、CK20（-）、CK7（局灶+）、D2-40（未找到明确淋巴管癌栓）、ER（-）、Inhibinα（-）、Ki-67（40%）、p16（局灶+）、p53（10%）、Pax-8（-）、PR（-）、S100（-）、Villin（-）、Vimentin（-）、WT-1（-）、CA125（局灶+）、PAS（局灶+）。D1 组织块：CD10（-）、CK（Pan）（-）、Desmin（+）、Ki-67（<5%）、SMA（+）、p53（-）。T组织块Pax-8（+）、WT1（-）、Napsin A（+）、ER（-）、PR（-）、Ki-67（60%）、p53（60%）、CD15（+）、PAS（-）。术后病理结果最终诊断为双侧卵巢透明细胞癌；子宫透明细胞癌；子宫平滑肌瘤伴部分瘤组织变性；宫体下段、左侧宫旁组织可见癌组织；周围子宫内膜呈复杂性增生伴不典型增生；慢性宫颈炎，腺体增生伴部分腺体鳞化，那氏囊肿；左/右侧输卵管积水；直肠前壁肿瘤、膀胱前壁肿瘤、网膜可见癌组织；阑尾慢性炎症；左盆腔淋巴组织未见转移癌（0/9）；右盆腔淋巴组织未见转移癌（0/5）。术后肿瘤组织分期为①双侧卵巢透明细胞癌（Ⅲc 期）；②子宫内膜透明细胞癌（Ⅰa 期）；③回盲部绒毛管状腺瘤。因高度怀疑患者LS可能，为进一步明确诊断，取部分肿瘤组织外送进行基因检测，迈基诺医学检验所对肿瘤组织进行MMR 免疫组化显示MSH6蛋白缺失，这可能与错配修复系统缺陷相关。在患者的2 号染色体MSH6 基因中检测出胚系突变c.2731C>T（p.R911X），4号外显子编码区2731号碱基由胞嘧啶突变为胸腺嘧啶，导致p.R911X 氨基酸发生突变，属致病性变异。根据基因检测结果，患者明确诊断为LS，建议患者家系行基因检测以明确是否有相关病变，家属因心理负担、经济因素等拒绝。后患者未行进一步治疗，因术后恶病质死亡。

2 讨论

LS 是最常见遗传性癌症综合征之一，为常染色体显性遗传疾病，具有发展成多种癌症的倾向。它是由4 个DNA 错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）之一的致病性种系变体或上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）缺失引起的，MLH1、MSH2、MSH6 突变导致错配修复基因（mismatch repair，MMR）功能障碍，损害基因组稳定性，导致微卫星重复序列突变的积累［3］，进而引起微卫星不稳定性，这是LS 相关肿瘤的基因特征。EP‑CAM 不属于MMR 信号传导途径，但其在3'端的基因组缺失影响位于下游的MSH2基因，诱导MSH2启动子甲基化，其随后在体细胞中沉默和影响MMR失调［3］。MLH1 和MSH2 基因种系突变占LS 的50%～60%，MSH6 突变仅在10%～15%的患者中发现，约5%的PMS2杂合致病性变体涉及LS［4］。本研究中患者基因检测显示MSH6蛋白缺失，且MSH6基因胚系突变，从而影响微卫星高不稳定性，导致肿瘤的发生发展。根据是否合并肠外肿瘤分为2 型，Ⅰ型是指癌症只发生在结肠或直肠，Ⅱ型是指除了结直肠癌还可能发生其他肠外肿瘤，如子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌［5］，结合该患者相关病史，属于Ⅱ型。

LS 的诊断主要基于选择性筛查，其中包括基于家族和个人病史以及肿瘤临床病理特征评估的临床标准，如阿姆斯特丹标准Ⅱ［6］和贝塞斯达指南标准［7］，但以上两个标准仅能识别36%（Amsterdam 标准）、58%（Bethesda 标准）需要进一步LS 检测的患者，临床应用的灵敏度较低［8］。随之免疫组织化学（immunohistochemistry， IHC）、微卫星不稳定（micro‑satellite instability， MSI）及下一代测序（next genera‑tion sequencing，NGS）陆续出现用以筛选LS。已有文献建议，普遍筛选所有新诊断的结直肠癌和子宫内膜癌病例肿瘤组织中的DNA 错配修复来进行LS诊断［9］，提高筛查意识，利于早诊断，早治疗，以期获得良好预后，提高生存率。

LS相关妇科癌症治疗仍以手术为主，LS相关子宫内膜癌大多数为子宫内膜样型，通常分化差、实性或粘连不良，伴有明显的肿瘤浸润淋巴细胞和克罗恩样瘤周淋巴聚集。LS 相关卵巢癌通常为子宫内膜样或透明细胞型，伴有一些肿瘤浸润淋巴细胞［10］，该患者术后病检病理分型即为常见的透明细胞型。LS 相关子宫内膜癌、卵巢癌术后辅以铂类为基础的化疗或序贯放化疗［11-12］，随访至今未见肿瘤转移或复发，表明LS相关妇科癌症早筛查、早治疗，可获得良好预后。

LS 相关子宫内膜癌、卵巢癌的预防包括化学、手术及生活方式的调整等。目前为止，没有任何药物获得该适应症的正式批准，而阿司匹林（Aspirin，ASA）也只是某些指南建议用于LS 患者的唯一药物疗法［13］。阿司匹林作为抗癌药物作用机制是抑制前列腺素内过氧化物合酶介导的花生四烯酸向前列腺素的转化。有研究［14］证实，VCMsh2 小鼠模型（人类LS）在非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflamma‑tory drugs，NSAID）癌症预防研究方面也提供了益处，通过饮食中加入ASA 可以明显观察到小鼠肿瘤生长受到抑制。而且，一种丙酸NSAID 衍生物萘普生已在LS 小鼠模型中显示出明显的癌症预防活性［15］。此外，已证实外源性孕激素是化学预防功效的替代方法。预防性子宫切除术 + 双侧输卵管卵巢切除术（prophylactic hysterectomy associated with bilateral salpingo -oophorectomy，HBSO）在年龄界定方面存在争议［16］，且有效性未证实，对于未完成生育及未绝经的LS 患者应把握好手术时机。适度体育锻炼在降低LS相关癌症风险方面有积极作用，假定潜在机制可能与增加体育活动增加抗肿瘤免疫反应、降低胰岛素或胰岛素样因子等有关。一项针对LS 患者干预时间长达4 年的随机双盲临床试验［17］结果发现，与安慰剂组相比，每天30 mg 抗性淀粉可预防LS相关癌症的发展。

目前，LS 相关子宫内膜癌、卵巢癌的首要治疗方法为手术切除肿瘤，疫苗及免疫抑制剂可能成为新的治疗方法。LS 相关息肉及癌症中独特的免疫原性使疫苗治疗的效果较好［18］。研究［14］发现，接受免疫原性移码肽（immunogenic frameshift peptide，FSP）疫苗的VCMsh2 小鼠抗FSP 免疫力增强，存活时间较长，且FSP 可与NSAID 药物产生协同治疗作用。临床Ⅰ/Ⅱ期试验中已证实FSP 新抗原疫苗治疗LS安全且不良反应较少，而旨在评估Nous 209疫苗在LS 患者中的安全性和有效性（NCT05078866）的Ⅰb/Ⅱ期试验正在进行中［3］。Nous 209 疫苗是一种病毒载体免疫疗法，可编码209 种共享移码肽新抗原，与派姆单抗联合治疗具有错配修复缺陷/微卫星不稳定性的肿瘤，已显示出安全性和高度免疫原性［19］。

LS 是一种多肿瘤综合征，特征是错配修复缺陷（deficiency in mismatch repair， MMR-D）、MSI及肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TILs）增多，使LS相关癌症成为基于免疫检查点抑制剂的免疫治疗的候选者。目前程序性死亡受体1（pro‑grammed death-1，PD-1）抑制剂Pembrolizumab 已在2017 年经美国食品及药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于MSI 实体瘤的治疗中。最近一项临床Ⅲ期试验（KEYNOTE177）［20］已将Pembrolizumab 作为MMR-D/MSI-H 转移性结肠癌患者有效的一线治疗方法。另一项旨在探索针对PD-1的单克隆抗体Tripleitriumab 预防LS 患者的腺瘤性息肉和第二原发肿瘤的功效（NCT04711434）的Ⅲ期研究［3］正在进行中。因此，疫苗、免疫抑制剂有望成为治疗LS相关肿瘤的辅助药物。

综上所述，本例LS患者主要表现为双侧卵巢透明细胞癌、子宫内膜透明细胞癌及回盲部绒毛管状腺瘤，2 号染色体MSH6 基因c.2731C>T（p.R911X）突变。LS的临床表现为非特异性，基因检测为LS的诊断金标准，MSH6 基因突变是LS 主要致病原因。LS 相关子宫内膜癌及卵巢癌的首选治疗方法为手术治疗，术后可进行化疗、序贯放化疗及免疫抑制剂治疗。