弥漫性大B细胞淋巴瘤的中医研究现状与思考※

赵 倩 严 香 张雅月

(1.北京中医药大学2020级硕士研究生,北京 100027;2.北京中医药大学东直门医院血液肿瘤科,北京 100700)

弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large b-cell lymphoma,DLBCL)是一类起源、基因表达谱和预后均具有高度异质性的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL),也是NHL最常见的临床类型[1]。近年来DLBCL的发病率呈逐渐上升趋势,据统计2020年全球范围内有54.4万新发病例,约占所有新发癌症病例的2.8%,且死亡人数高达25.9万人[2]。目前R-CHOP方案仍是治疗DLBCL的一线化疗方案,可使DLBCL患者的总生存率达到60%,但仍有部分患者进展为复发或难治性DLBCL,这些患者的中位总生存期(OS)仅为6.3个月,而且此类患者即便接受自体造血干细胞移植等挽救治疗,也仅有不到15%的患者可以获得病情缓解[3]。DLBCL具有高度异质性,2016年世界卫生组织(WHO)将其分为了20种亚型,不同亚型的预后和诊疗存在较大差异,出现“同病不同命”之说[1]。随着现代医学研究的不断深入,DLBCL治疗方案的选择与预后评估检查越来越全面,如肿瘤免疫表型检测、分子遗传学测定、正电子发射计算机断层扫描(PET)或CT显像检查等,但由于这些检测价格昂贵,大多数医院缺乏与治疗相对应的检查技术和设备,一时难以推广。因此,探寻多学科的综合治疗方法,以及更简、效、廉的评估手段,对于提高患者临床缓解率、改善生活质量显得尤为重要。近年来,中医学以其辨证论治、治病求本的诊疗特色在DLBCL的治疗中应用日益广泛,并且中药自身毒副作用少,价格相对低廉,且服用方便,更易被患者所接受。现将近年来有关中医治疗DLBCL的文献进行归纳整理,以求为DLBCL的临床诊疗提供临床参考。

1 中医学对DLBCL病名的认识

历代中医古籍中没有DLBCL病名的记载,但根据其特有的临床症状及体征,与“瘰疬”“石疽”“痰核”“恶核”“失荣”等疾病的描述类似。到了近现代,中医学对DLBCL认识也日趋成熟,2008年中国中西医结合学会血液病专业委员会召开了专题会议,根据DLBCL的发病特点和临床表现,统一规范命名为“恶核”,形象概括了其“预后差、肿核出、病情险”的本质属性[4]。在2010年的全国中西医结合血液学学术会议上,进一步建议在“恶核”的基础上,以部位冠于“恶核”之前进行命名,类似血证依据出血部位不同而进行详细分类一样,比如“颈恶核”“腋恶核”“肺恶核”“胃恶核”“鼠蹊恶核”“肠恶核”“脾恶核”“皮肤恶核等[5]。2019年通过组织全国部分高等中医药院校、中医血液病重点学科及重点专科建设单位部分专家进行讨论,就临床常见血液病分类与中医命名形成共识,将DLBCL等恶性淋巴瘤统一命名为“恶核病”[6]。

2 DLBCL的病因病机及辨证论治

2.1 病因病机 目前暂无专门关于DLBCL中医病因病机研究的相关文献,而是多将其笼统于恶性淋巴瘤、淋巴瘤的描述中。虽然学者对于恶性淋巴瘤的病因病机认识也尚未统一,但总结各家的学术观点,其病因病机离不开“虚”“湿”“痰”“毒”“瘀”,病位主要为脾、肾、肝,同时涉及心和肺。朴炳奎[7]认为,恶性淋巴瘤以肺、脾、肾亏虚为发病之根本,以痰、毒、瘀郁结为发病之标,为本虚标实之证。徐瑾玉等[8]认为,淋巴瘤的主要病位在肝、脾,与五脏均相关,临诊中应重视调畅肝气,健脾祛湿化痰,并兼顾五脏。周岱翰[9]认为,恶性淋巴瘤的病机可归为痰结与内虚两端,治疗上以祛痰和补虚为辨证论治的关键。林洪生教授认为,恶性淋巴瘤以正虚为本,阴阳失调为根,气滞、瘀毒、痰浊等为标,并提出治疗上扶正培本是基本原则,解毒散结是重要方法,重视分阶段论治,对于晚期淋巴瘤调治肝肾是关键[10-11]。贾玫等[12]认为,恶性淋巴瘤是因脏腑功能障碍、阴阳失调导致痰瘀毒结于肌腠、脏腑为病,属于里证范畴,其在局部属实,全身为虚,实则以痰、瘀、毒为主,虚以肝、脾、肾多见,晚期多见气血衰败。

2.2 辨证论治 目前,临床上关于DLBCL的辨证论治也是笼统于恶性淋巴瘤、淋巴瘤的描述中。中国中西医结合学会血液学专业委员会淋巴瘤专家委员会在《淋巴瘤中西医结合诊疗专家共识(2020年)》中将恶性淋巴瘤分为5种证型,即寒痰凝滞证、气郁痰阻证、阴虚痰结证、痰瘀毒蕴证、正虚邪恋证[13]。王沛教授则根据自身临床经验将NHL分为5种证型,即气郁痰凝证、寒痰凝滞证、痰热瘀毒证、肝肾阴虚证、气血亏虚证,并分别给予小柴胡汤合当归芍药散、阳和汤合消瘰丸、消瘰丸合失笑散、青蒿鳖甲汤合二至丸、当归补血汤对应治疗[14]。许亚梅等[15]将恶性淋巴瘤归纳为7个证型,包括寒痰凝滞证、气滞毒瘀证、虚火痰结证、血瘀癥积证、血热风燥证、肝肾阴虚证、气血双亏证,并分别给予阳和汤、柴胡疏肝散合身痛逐瘀汤、消瘰丸加减合西黄丸、鳖甲煎丸合三棱汤、清肝芦荟丸合消风散、大补阴丸合消瘰丸、香贝养营汤对应治疗。贾玫等[12]在恶性淋巴瘤的治疗中强调辨治重点在虚、瘀、痰,扶正的同时化痰散瘀,调补脾肾,治疗上以“温开”为主,忌用苦寒,术前以扶正培本、理气解郁、化痰软坚为主,术后以补益气血、调补脾胃为主,放疗期间以清热解毒、益气养阴为主,化疗期间以清热解毒、凉血活血为主,伴骨髓抑制者宜补益肝肾、活血生血,胃肠道反应明显者宜养胃生津、降逆止呕。李萍萍教授依据恶性淋巴瘤不同的西医治疗阶段,采用相应的辨证治疗,认为化疗期损伤正气,治疗以补肾健脾、益气养血、降逆胃气、补脾和中为主,化疗间歇期治疗以健脾扶正为主,康复期正气恢复,则治以化痰除湿、活血化瘀为主,以辅助化疗加强消瘤作用[16]。

3 DLBCL的中医体质研究

中医学向来重视整体观念,并强调因时制宜、因地制宜、因人制宜,故针对DLBCL患者开展体质研究具有十分重要的临床意义。罗梅宏等[17-18]、袁乃荣等[19]认为,个体体质决定了对DLBCL的易感性和治疗预后的差异性,并探讨了DLBCL中医体质评分与乳酸脱氢酶(LDH)的关系,结果显示LDH水平越高,患者的国际预后指数(IPI)评分也越高,预后越差,并进一步以中医体质评分系统进行判定,显示阳虚评分越高,LDH水平则越高,但中医体质评分与IPI评分并无明显相关性,认为中医体质评分尚不能作为评估DLBCL预后的临床参数,但阳虚评分对评估DLBCL预后具有一定指导作用。杜美莲[20]则探讨了9种不同体质DLBCL患者CD4+T淋巴细胞的免疫反应及其与IPI的相关性,结果显示DLBCL患者的辅助型T淋巴细胞1(Th1/)Th2水平明显高于正常人,其中阴虚质患者比另外8种体质患者的Th1/Th2水平增高更为明显,这提示阴虚质DLBCL患者的免疫失衡情况更为明显,淋巴瘤细胞增殖及浸润性更具有优势,但IPI与Th1/Th2水平不具有相关性,提示Th1/Th2对于DLBCL患者的预后评估不具有参考性,同时9种不同体质患者的化疗不良反应情况也无明显差异。

4 DLBCL的中医证素、证型研究

临床中针对DLBCL的中医证素、证型研究较少,该类研究主要总结了DLBCL中医证素、证型与特定西医指标的相关性,以及对于西医治疗的反应性,对DLBCL的中西医结合诊疗提供了依据。欧顺杰[21]认为,DLBCL的中医证候要素以“痰结”为多见,中医证型以“寒痰凝滞证”最多见,预后营养指数、D-二聚体等指标可分别反映患者“气虚”“阴虚”“血瘀”的严重程度,协助“气虚血瘀证”“气阴两虚证”的鉴别。段赟等[22]研究探讨了CHOP方案对不同证型(包括寒痰凝滞证、痰瘀互结证、阴虚火旺证、痰毒虚损证、气滞痰凝证)DLBCL患者的疗效和毒副反应差异情况,结果显示寒痰凝滞证、痰瘀互结证患者的临床疗效最佳,痰毒虚损证、气滞痰凝证患者胃肠道不良反应的发生率最高,痰毒虚损证患者白细胞计数减少发生率最高,痰毒虚损证、痰瘀互结证患者周围神经毒性发生率最高。

5 DLBCL的中医治疗研究

目前,运用中医治疗DLBCL是临床上研究的热点,根据目前的研究结果显示,中医治疗DLBCL能够预防DLBCL的发生、提高临床疗效、减轻化疗毒副作用、改善预后等,同时关于作用机制的基础研究也逐渐增多。

5.1 临床研究

5.1.1 降低DLBCL患病风险 FAN R等[23]在一项对DLBCL的多中心对照研究中,以上海市11家医院为基础,调查上海DLBCL潜在的医疗、生活方式及环境危险因素,共招募了147名新诊断的DLBCL患者和294名性别、年龄相匹配的健康对照者,采用标准化的结构化问卷获取患者的人口统计资料、病史、家族史、生活方式、环境暴露等,结果显示服用中药与DLBCL发生呈负相关,这说明服用中药与DLBCL患病风险的降低相关。

5.1.2 提高临床疗效 连粉红[24]采用抑瘤消核方(药物组成：猫爪草、夏枯草、白僵蚕、牡蛎、荔枝核、橘核、海藻、昆布、玄参、浙贝母、黄芪、党参、当归、白芍、川芎、大枣)联合R-CHOP方案化疗治疗DLBCL患者31例,并与单纯采用R-CHOP方案化疗治疗31例对照观察。结果：治疗组总有效率76.67%,对照组总有效率51.72%,治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。张素平[25]采用昆藻逆瘤汤加味(药物组成：昆布、海藻、猫爪草、夏枯草、青皮、橘核、僵蚕、浙贝母、皂刺、天花粉、山慈菇)联合CHOP方案化疗治疗气郁痰凝型DLBCL患者34例,并与单纯采用CHOP方案化疗治疗33例对照观察。结果：治疗组中医症状有效率97.5%,靶病灶有效率85.29%,对照组分别为78.78%、66.67%,治疗组中医症状疗效及靶病灶疗效均优于对照组(P<0.05)。朱伟嵘等[26]采用芩黄合剂(药物组成：黄芩、黄芪、姜黄、夏枯草)联合R-CHOP方案化疗治疗中高危DLBCL患者33例,并与单纯采用R-CHOP方案化疗治疗32例对照观察。结果：治疗组总有效率93.9%,对照组总有效率为75.0%,治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。

5.1.3 减轻化疗毒副作用 朱利峰[27]采用参麦注射液联合R-CHOP方案化疗治疗DLBCL患者40例,并与单纯采用R-CHOP方案化疗治疗40例对照观察。结果：治疗组不良反应发生率42.5%,对照组不良反应发生率82.5%,治疗组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。余娜莎等[28]采用参芪扶正注射液联合CHOP方案化疗治疗DLBCL患者40例,并与单纯采用CHOP方案化疗治疗40例对照观察。结果：治疗组治疗后免疫球蛋白(Ig)A、IgG、IgM及T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组(P<0.05),提示参芪扶正注射液能减轻化疗治疗导致的免疫功能损伤及骨髓抑制情况。董旭辉[29]采用益髓补肾方(药物组成：黄精、熟地黄、女贞子、制何首乌、墨旱莲、补骨脂、菟丝子、丹参、炙甘草、黄芪)联合CHOP方案化疗治疗高危DLBCL患者36例,并与单纯采用CHOP方案化疗治疗38例对照观察。结果：治疗组治疗后总不良反应发生率52.78%,对照组总不良反应发生率78.95%,治疗组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。梁婷[30]采用玉屏风散联合R-CHOP方案化疗治疗DBCL患者26例,并与单纯采用R-CHOP方案化疗治疗28例对照观察。结果：治疗组继发感染率9.6%,对照组继发感染率25.0%,治疗组继发感染率低于对照组(P<0.05)。

5.1.4 改善预后 朱秋晨[31]通过免疫组化方法检测DLBCL患者淋巴组织B细胞淋巴瘤-6(Bcl-6)、P-糖蛋白(P-gp)、谷胱甘肽S转移酶π(GST-π)、拓扑异构酶Ⅱ(Topo-Ⅱ)基因的表达,探讨DLBCL患者上述指标表达的临床意义及其与中医证型的关系,结果显示Bcl-6高表达与良好预后相关,P-gp、Gst-π、Topo-Ⅱ高表达则与不良预后相关,DLBCL中医分型为实证者化疗效果多较好,本虚标实证患者化疗效果较差,BCL-6、P-gp、Gst-π、Topo-Ⅱ的高表达与中医证型无明显相关性。秦大凯[32]观察研究DLBCL患者中医证候要素(痰结、血瘀、气滞、寒凝、毒蕴、气虚、阴虚、阳虚)与其预后因素的相关性,结果显示“血瘀”“阳虚”“毒蕴”“阴虚”提示DLBCL患者预后不良,“寒凝”“气滞”“痰结”提示预后较好。欧顺杰[21]则认为,“气虚血瘀证”可能与DLBCL患者的不良预后相关。肖汇颖等[33]以石龙解毒方辅助CHOP方案化疗治疗DLBCL患者48例,并与单纯采用CHOP方案化疗治疗48例对照观察。结果：治疗组2年内无进展生存率79.17%,对照组2年内无进展生存率60.42%,治疗组2年内无进展生存率高于对照组(P<0.05)。

5.2 基础研究 王玲[34]研究表明,二硫化二砷能够抑制DLBCL细胞生长并诱导其凋亡,青黛的主要活性成分靛玉红虽然对DLBCL细胞株无抑制增殖和诱导凋亡的作用,但可以增强二硫化二砷对DLBCL细胞株的促凋亡作用,其作用机制可能是通过线粒体凋亡途径来诱导DLBCL细胞凋亡。翟林柱等[35]研究表明,益气除痰方(药物组成：西洋参、生半夏、山慈菇)对DLBCL细胞株OCI-ly10细胞具有生长抑制及促进凋亡作用,并对阿霉素具有一定的抗肿瘤增效作用,其作用机制可能与抑制蛋白激酶B(Akt)磷酸化的信号通路相关。HUANG Q等[36]通过网络药理学研究探讨补气类中药治疗DLBCL的作用机制,结果显示甘草、人参可通过上调胱天蛋白酶3(CASP3)基因表达,从而促进DLBCL的细胞凋亡。SONG J等[37]研究表明,蟾毒灵对DLBCL细胞具有抗肿瘤活性,其作用机制可能是通过钙离子(Ca2+)/活化T细胞核因子1(NFATC1)/c-Myc通路,降低细胞内钙浓度来减弱NFATC1易位诱导细胞死亡,抑制DLBCL的发生。董佳等[38]通过网络药理学探究夏枯草-半夏治疗DLBCL的潜在作用机制,结果显示夏枯草-半夏治疗DLBCL的核心靶点包括TP53、丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)、Akt1、JUN、肿瘤坏死因子(TNF)等,主要通过调节磷酯酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信号通路、TNF信号通路等发挥治疗DLBCL的作用。

6 小结与思考

总体来说,中医在DLBCL的治疗中发挥了重要的作用,学者们的研究热点主要集中在临床研究方面,部分学者也已经开始有关中医治疗DLBCL作用机制的基础研究,并取得一定成果。但我们也发现了其中存在的一些问题,在西医对DLBCL研究已经进入到细胞、分子、基因层面并细化到20种亚型的情况下,有关专一针对DLBCL中医病因病机等方面的理论研究仍属空白,中医证型分类也不统一,同时关于中医治疗DLBCL的疗效评估方面也缺乏高水平文献研究。针对上述问题,在日后研究中,在强调整体观念的基础上,更应当充分发挥中医四诊合参的诊疗特色,从宏观上横向把握疾病,同时结合西医微观纵向的认识,辨证论治,制订统一规范的辨证标准,同时应联合多中心,打破西医院与中医院的数据壁垒,开展大样本真实世界研究,以为中医治疗DLBCL提供更多客观的数据支撑,充分发挥中医治疗优势,造福患者。