中医药治疗糖尿病周围神经病变研究进展※

魏 萱

(河北省石家庄市中医院内分泌科,河北 石家庄 050051)

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病患者常见的且最为难治的一种慢性并发症,其发病率约占糖尿病患者的60%～90%[1],可导致机体感觉神经受损,出现肢体麻、痛、感觉异常,晚期还可累及运动神经,导致患者肌力下降以至肌萎缩、瘫痪,严重影响患者生活质量。DPN的发病机制较为复杂,至今仍未阐明,一般认为与氧化应激、炎症反应、血管损害、神经营养因子异常等有关[2]。目前,DPN的治疗尚无特效药物,西医以控制血糖及营养神经等对症支持治疗为主,效果不甚满意。近年来,越多越多的研究显示,中医药在DPN的治疗中具有独特优势,且治疗方法多样[3-4]。本研究对近年来中医药治疗DPN的临床研究概况进行综述,为DPN的治疗提供新的依据。

1 中医学对DPN的认识

1.1 中医病名及病因病机 DPN为西医病名,在我国古代中医文献中并没有明确记录,但对相关的临床症状早有认识,如《诸病源候论》载“夫消渴者,……其病变多发痈疽”,《证治要诀》中提到“消渴日久,精血亏耗,可致雀盲或四肢麻木疼痛”,《王旭高医案》指出“消渴日久,但见手足麻木,肢冷如冰”。“凉、 麻、 痛、 痿”为DPN的四大主症,故可将其归为中医学“血痹”“麻木”“痛证”“痿证”“痹证”等范畴。而现代中医学对DPN的病名有了新的见解,如胡筱娟教授认为在DPN初期患者主要表现为麻木、疼痛等症状,随着病情的发展则逐渐出现肌萎缩、肌无力等症状,因此可将其病命名为“消渴病痹病”[5]。林煜翔等[6]认为《内经》中的痿证本质为热邪内伤五脏导致五体功能减退,肉痿则是由热伤脾胃,湿邪内侵,使热不得散,气机不畅,水热代谢失常,最终导致肌肉痹而不仁的病症,故可称其“痿证-肉痿”。《糖尿病周围神经病变中医诊疗规范初稿》中认为DPN的中医病名以“消渴痹证”为宜[7]。

DPN的病因主要与情志失调、禀赋不足、外感六淫、劳欲过度以及饮食失调等有关。其病机在于消渴日久,因虚致瘀,基本病机为阴血亏虚,燥热内盛,逐渐出现气阴两虚等正气亏虚的状态。由于机体正气虚衰,脏腑功能失调,加之情志不畅,导致肝郁、脾虚以及肾亏等,伴随产生瘀血、痰浊、湿热、寒湿等病理产物,随着病情发展,病邪入络,血脉瘀阻而导致气血运行不畅,不能濡养肌肉、肢体、经脉,最终导致麻木、痹痛等症状出现[8-9]。由此可见,DPN属本虚标实之证,本虚为气、血、阴、阳亏虚,标实为寒、痰、热、瘀、毒等病理产物,病位在肌肤、筋肉、脉络,其发展过程大致为气虚挟瘀或阴虚挟瘀→气阴两虚挟瘀→阴阳两虚挟瘀。

1.2 辨证分型 对于DPN的中医证型,不同医家根据自己的临床经验进行了不同的辨证分型。张驰等[10]根据经典中医文献著作并结合现代各医家关于DPN的研究,将其辨证为脾胃失健证、肝失疏泄证、肾气虚衰证、痰瘀阻络证。许陆达等[11]对许仕纳主任治疗DPN的经验进行分析,将其辨证为：中气虚损证,治以培补中气,以治根本;气阴两虚证,治以益气养阴,兼以凉血;寒凝血瘀证,治以温经通络,养血和营;阴阳两虚证,治以温肾培元,脾肾双补。张桂静[12]对DPN患者临床资料进行收集整理,将其中医证型归结为气虚血瘀证、肝肾亏虚证、痰瘀互结证。《糖尿病周围神经病变中医临床诊疗指南(2016年版) 》中将其辨证为气虚血瘀证、阴虚血瘀证、痰瘀阻络证、肝肾亏虚证、阳虚寒凝证、湿热阻络证[13]。《糖尿病周围神经病变病证结合诊疗指南》中采用病证结合、分期辨证的方法,将其分为：①麻木为主期,辨证为气虚血瘀证、阴虚血瘀证及气阴两虚夹瘀证;②疼痛为主期,辨证为阴阳两虚夹痰瘀证、阳虚寒凝证;③肌肉萎缩为主期,辨证为肝肾亏虚证[14]。各个医家对DPN的中医辨证分型有着独特的经验和认识,辨证思路也不同,相关的指南中辨证标准也尚未统一,因此探究DPN的中医证型十分必要。

2 中医药治疗DNP

2.1 内治法

2.1.1 从脏腑论治 卜献春从肝论治老年DPN,认为该病系肝血亏虚,筋脉失养,或肝气犯脾,脾失健运,水液运化失司,痰湿内生,痰瘀互结,壅塞脉道所致,“络虚”“络瘀”为核心病机。阴虚血瘀者,治以滋阴养血,活血化瘀,方用养肝通络汤(药物组成：熟地黄、当归、白芍、川芎、酸枣仁、鸡血藤、蝉蜕、葛根、鬼箭羽、知母等);气虚血瘀者,治以补气活血,化瘀通痹,方用补阳还五汤加减;肝肾亏虚者,治以补益肝肾,填髓生精,方用六味地黄丸加减;阳虚寒凝者,治以温经散寒,通络止痛,方用当归四逆汤[15]。尹翠梅教授认为,脾虚为DPN的根源,脾虚,运化失司,则变生气虚、阴虚、阳虚、血虚、痰浊等,渐生瘀血,痰瘀互结,脉络痹阻不通而导致DPN,健脾化痰通络为基本大法,并以二陈汤加减,自拟消食助运方(药物组成：二陈汤加枳术汤、泽兰、生薏苡仁、炒谷芽、焦三仙)治疗,疗效显著[16]。张兰提出“脏腑虚损,因虚致瘀”是DPN的核心病机,临床采用脏腑辨证治疗,脾肾气虚兼血瘀者,治宜健脾益肾,活血化瘀,方用六君子汤加芍药甘草汤加减;肝肾阴虚兼血瘀者,治宜滋补肝肾,化瘀通络,方用一贯煎合二至丸加减;脾肾阳虚兼血瘀者,治宜补肾壮阳,祛瘀通络,方用济生肾气丸加减;肝脾肾亏兼血瘀者,治宜补肾填精,通经活络,方用无比山药丸加减[17]。周德生认为五脏虚损、阴阳不调是DPN的基本病机,治以调补脏腑,开通玄府,对辨证为气阴两虚血瘀者,治以益气养阴,化瘀通络,方以七味白术散合补阳还五汤加减;肝肾虚瘀者,治以培补肝肾,滋阴柔筋,活血止痛,方以活血荣络汤加减(药物组成：鸡血藤、石楠藤、生地黄、玄参、黄精、乳香、没药、川芎);脾肾虚痹者,治以健脾补肾,温经和血通痹,方选黄芪桂枝五物汤合脾肾双补丸加减;寒湿瘀络证者,治以温经散寒,祛湿通络,方选当归四逆汤合六君子汤加减;湿热瘀结证者,治以清热滋阴,利湿活血,方以知柏地黄丸合四妙勇安汤加减[18]。

2.1.2 分期辨证治疗 崔云竹将DPN分为早、中、晚三期,早期辨证为气阴两虚证,治以活血祛瘀,益气养阴,方用补阳还五汤加减;中期肝肾阴虚证用独活寄生汤合二至丸加减,痰瘀阻络证用降糖通络方(药物组成：黄芪、当归、川芎、桃仁、生地黄、白芍、葛根、丹参、芥子、水蛭、全蝎、蜈蚣等);晚期脾肾两虚证用济生肾气丸加减,寒凝血瘀证用黄芪桂枝五物汤加减。吴瑞等[20]将DPN分为3期,早期以“麻、胀”为主要表现,脾气亏虚为本,气滞、瘀血、痰浊为标,治以益气活血,健脾化湿,方用黄芪桂枝五物汤加减治疗“麻”,藿朴夏苓汤加减治疗“胀”;中期“麻、凉、胀、痛”同现,为“不通则痛”“不荣则痛”,阳虚寒凝而“凉”,治以通络止痛,温阳散寒,方用四藤一仙汤通络止痛,合用桂附地黄汤、当归四逆汤治疗“凉”“痛”并现;晚期“麻、胀、凉、痛、酸、痿”俱现,为肝肾亏虚、气血不足所致,治以补益肝肾、养血活血为主,方用六味地黄丸、壮骨丸、虎潜丸治疗以酸症为主者,用补阳还五汤治疗以痿症为主者。

2.1.3 经验治疗 石蓓等[21]将60例DPN气虚血瘀证患者随机分为2组,对照组30例予甲钴胺片口服,观察组30例在对照组基础加用通络除痹丸(药物组成：黄芪、红参、桃仁、红花、全蝎、三七等),治疗8周。结果显示,通络除痹丸可明显缓解患者肢体疼痛、麻木、发凉等症状,促进正中神经、腓总神经的运动传导速度和感觉传导速度的恢复,效果优于对照组(P<0.05)。崔杰等[22]将187例DPN气虚血瘀证患者分为3组,分别为中药口服治疗组(独活寄生汤口服)62例、中药熏蒸治疗组(独活寄生汤熏蒸)66例、对照组(甲钴胺片口服)59例,3组均10天为1个疗程,治疗3个疗程。结果显示独活寄生汤口服和熏蒸均可有效改善患者临床症状,降低感觉神经电流阈值,与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。刘辉等[23]将40例DPN患者分为2组,对照组20例予前列地尔和鼠神经生长因子治疗,观察组20例予当归四逆汤合鼠神经生长因子治疗。结果显示,与对照组比较,当归四逆汤联合鼠神经生长因子治疗可有效改善临床症状(P<0.05),提高临床疗效(P<0.05)。刘彩玲等[24]将90例DPN患者分为2组,对照组45例予常规疗法,观察组45例联合加味黄芪桂枝五物汤治疗。结果显示,观察组患者神经传导速度及血液流变学改善优于对照组(P<0.05),转归效果高于对照组(P<0.05)。马珑等[25]将96例DPN阴虚血瘀证患者随机分为2组,对照组48例予甲钴胺片治疗,观察组48例联合降糖通络饮Ⅱ号方(药物组成：太子参、黄芪、女贞子、麦冬、白芍、鸡血藤、水蛭、牡丹皮、独活等)治疗。结果显示,与对照组比较,降糖通络饮Ⅱ号方更能有效改善患者糖脂代谢,提高神经传导速度,并认为其可能的机制为下调患者外周血白细胞介素1β(IL-1β)、可溶性血管细胞黏附分子-1(sVCAM-1)、同型半胱氨酸(Hcy)水平,从而减轻微血管内皮细胞损伤。

2.1.4 单味中药制剂及提取物治疗 研究显示,中药治疗DPN可有效舒张患者外周血管平滑肌,扩张血管,增加外周组织血流量,降低血液黏稠度,抑制血小板聚集,从而增加周围神经组织微循环,改善周围神经组织缺氧、缺血状态,从而改善末梢神经代谢及传导功能,改善患者临床症状。侯亚威等[26]使用网络药理学研究分析显示,鸡血藤具有抗炎、抗氧化的功效,桑寄生具有保护神经、降血脂等作用,可以治疗DPN。孙建等[27]研究三七总皂苷胶囊治疗DPN的疗效,选择DPN患者100例,分为治疗组和对照组,对照组50例予甲钴胺片治疗,观察组50例予三七总皂苷胶囊治疗。结果显示,三七总皂苷胶囊治疗DPN临床疗效良好,可有效改善患者铁离子、胆红素水平,效果优于甲钴胺对照组(P<0.05)。曹昌斧等[28]研究证实葛根素注射液联合依帕司治疗DPN的临床效果优于单用依帕司治疗,联合使用葛根素可有效增加神经传导速度,进而改善患者临床症状。

2.2 内外同治

2.2.1 中药配合熏洗 顾红岩等[29]将110例DPN气阴两虚血瘀证患者随机分为对照组(55例)和治疗组(55例),对照组予甲钴胺片口服治疗,治疗组予益气养阴活血解毒方(药物组成：黄芪、太子参、生地黄、丹参、当归、鸡血藤、苏木、黄连)联合通络外洗方(药物组成：黄芪、川芎、红花、艾叶、透骨草、伸筋草、鸡血藤、桂枝、花椒)浴足治疗。结果显示,与对照组相比,治疗组临床效果更优,患者临床症状改善更佳,神经传导速度更快,神经营养因子血清胰岛素样生长因子(TGF-1)和脑源性营养因子(BNDF)水平更高,患者受损的神经得到了更好地修复。王文娟等[30]对49例气阴两虚兼血脉瘀滞型DPN患者予黄芪汤合身痛逐瘀汤(药物组成：黄芪、艾叶、生地黄、茯苓、天花粉、千年健、麦冬、伸筋草、五味子、木瓜、秦艽、桂枝、川芎、桃仁、牛膝、红花)内服、熏洗治疗。结果显示,与口服甲钴胺片治疗的对照组(49例)相比,观察组症状体征改善更优,神经传导速度更快,血液流变学改善更显著。梁艺等[31]采用中药熏洗(药物组成：桑枝、桑寄生、红花、牛膝、艾叶、宽筋藤)联合足三里穴位注射治疗DPN患者16例,并与常规西医治疗17例对照观察。结果显示,观察组中医证候积分、多伦多临床评分系统(Toronto clinical scoring system,TCSS)评分均明显低于对照组(P<0.05),总有效率高于对照组 (P<0.05)。陈霞等[32]采用内外兼治治疗DPN 50例,内服予黄芪汤合身痛逐瘀汤加减,外治予活血伸筋通络中药加减(药物组成：当归、川芎、桃仁、红花、牛膝、桂枝、木瓜、伸筋草、艾叶、千年健)熏洗,并与甲钴胺片治疗50例对照观察。结果显示,观察组中医证候积分、神经传导速度、踝肱指数(ABI)、TCSS评分、糖脂代谢改善均优于对照组(P<0.05)。中药口服能补气养阴、扶正祛邪,中药熏洗能疏通经络、调和气血,刺激神经系统,调整心血管系统或周围血管系统,扩张血管和淋巴管,促进血液循环和淋巴循环,内外同治,能够避免常规口服药物出现的“峰谷现象”,使药物浓度曲线平缓,血药浓度持久而稳定。

2.2.2 中药配合贴敷 姚玉红等[33]应用黄芪鳖甲汤(药物组成：黄芪、白芍、知母、生地黄、鳖甲、天冬、地骨皮、甘草、人参、桑白皮、桔梗、柴胡、牛膝、半夏、茯苓等)联合耳穴贴压(耳穴点取内分泌、肝、肾、胰胆、神门,将粘有王不留行籽的胶布贴于耳穴,用拇指及示指按压揉捻,连续治疗3 周)治疗气阴两虚型DPN患者68例,并与甲钴胺片口服治疗66例对照观察。结果显示,治疗后观察组TCSS评分和中医证候积分明显低于对照组(P<0.05),正中神经、腓总神经、胫神经、尺神经运动神经传导速度及感觉神经传导速度快于对照组(P<0.05)。陈苹等[34]采用黄芪桂枝五物汤(药物组成：黄芪、桂枝、芍药、生姜、大枣)联合穴位贴敷(将红花、桂枝、川芎、细辛等研成粉末调制成糊状,贴敷于足三里、三阴交穴,每日1次,每次4 h)治疗DPN气虚血瘀证,可有效促进患者临床症状好转,改善神经传导速度,提高治疗效果。李慧枝等[35]应用温阳活血法内外合治治疗DPN 40例,内治以归龙丸(药物组成：桂枝、赤芍、地龙、路路通、银杏叶、细辛、当归尾)内服,外治以中药硬膏热贴敷(将吴茱萸、肉桂、独活研粉,用姜汁调成糊状,贴敷于双侧涌泉、三阴交穴,每次贴敷4 h,每日1次)。结果显示,治疗后患者中医证候评分及炎症因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-6水平均较治疗前下降(P<0.05)。归龙丸具有温阳养血、活血通络的作用,配合中药热贴敷,借助热力通过皮毛腠理,达到散寒活血、通络止痛的作用。李萍等[36]用黄芪桂枝五物汤加减(药物组成：黄芪、桂枝、白芍、大枣、白术、川芎、丹参、鸡血藤、地龙、牛膝等)口服联合穴位贴敷(内服方基础上加细辛、冰片,打成粉末,调成糊状贴敷于双侧足三里、三阴交、血海、太溪穴,每次6 h,每日1次)治疗DPN 30例,并与甲钴胺口服治疗30例对照观察。结果显示,黄芪桂枝五物汤加减内服联合穴位贴敷可明显改善DPN患者临床症状,降低TCSS评分,总体疗效优于甲钴胺治疗。

2.2.3 中药配合灸法 张秀君等[37]观察加味黄芪桂枝五物汤联合雷火灸治疗DPN(80例)的效果,选用赵氏雷火灸,取穴三阴交、足三里、丘墟、解溪、条口、阳陵泉,每次灸30 min,8周为1个疗程。结果显示此法能促进患者神经功能恢复,提高神经传导速度和血糖达标率,优于单纯应用甲钴胺治疗(80例)。黄芪桂枝五物汤口服益气温阳、活血通络,配合雷火灸,因雷火灸燃烧产生辐射能量,刺激局部穴位,激发经气,开放皮肤腠理,改善局部代谢,故而效果显著。

2.3 放血疗法 中医学认为,久病入络,DPN的病位在络脉,属于络病的范畴,其发病的病机关键在于血瘀络损,因此认为其根本治法为活血通络,除痹止痛,祛瘀生新。放血疗法可通过对四肢末端放血改善局部微循环,同时微刺激及循环中瘀血病邪的排出有利于新血的生成,对神经功能恢复、营养神经等有促进及调理作用,有助于消除病症[38]。彭玉梅等[39]将116例DPN患者分为治疗组(58例)和对照组(58例),对照组予甲钴胺片口服治疗,治疗组采用手、足十宣穴刺络放血法治疗。结果显示,治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05),神经传导速度快于对照组(P<0.05)。周颖等[40]将60例DPN患者分为2组,对照组30例予甲钴胺片口服治疗,治疗组30例予十二井穴刺络放血疗法治疗。结果显示,与对照组相比,十二井穴刺络放血疗法治疗DPN更能有效缓解患者肢体感觉异常、麻木及灼热感等相关神经症状,有助于改善患者神经传导速度,提高临床疗效。魏萱等[41]将90例DPN患者随机分为2组,对照组45例予甲钴胺口服治疗,治疗组45例在对照组基础上加趾尖放血联合阳和汤口服治疗。结果显示,治疗组临床疗效及对神经传导速度的改善效果优于对照组(P<0.05)。

3 小结

DPN是在糖尿病基础上发生的,与高血糖具有密切关系,采用西药严格控制血糖是防治DPN的重要环节之一,同时采用抗血小板聚集药、营养神经药、血管扩张剂、神经节苷脂、抗氧化剂等药物对症治疗,但临床效果仍不理想[34]。中医学在“辨证论治”“整体观念”等思想的指导下,调节机体功能,增强机体免疫力,攻补兼施,对DPN的治疗具有多途径、多靶点、全方位、多层次综合治疗的优势,可明显改善患者临床症状,减轻患者痛苦,提高患者生活质量[42]。但目前DPN辨证治疗药物不统一、疗程不统一、外治取穴不统一,外治方法多种多样,有待进一步完善。DPN属中医学痹证,“痹”为闭塞不通之意,不通则痛,不通则肌肉失养而见麻木不仁、局部冷凉。DPN宜“令之通”,疏通经络中壅滞的气血,调节虚实,调整脏腑功能,瘀血去则经脉通,新血生,肌肤得养,疼痛、麻木、冷凉诸症自除。放血疗法能快速疏通经络,祛除瘀滞,清除局部神经毒性物质,改善微循环,对改善DPN患者临床症状、生活质量及缩短疗程有明显效果,但由于放血疗法作用不能持久,且患者不能长期坚持,此时需要配合益气温阳通络、滋阴养血中药巩固疗效并维持治疗。因此,中医内外合治的治疗方案可以弥补单纯口服药物或单纯外治法的不足,明显提高DPN的临床疗效,内外合治方案值得进一步研究。