经方四逆散治疗慢性便秘理论探讨※

孙心悦 孙桂明 富羽翔 王宽宇

(1.黑龙江中医药大学2021级博士研究生,黑龙江 哈尔滨 150040;2.黑龙江省哈尔滨市中医医院肛肠科,黑龙江 哈尔滨 150010;3.黑龙江省哈尔滨市中医医院超声科,黑龙江 哈尔滨 150010;4.黑龙江中医药大学附属第一医院普外二科,黑龙江 哈尔滨 150040)

慢性便秘(chronic constipation,CC)是临床上的常见病,全球发病率为14%,我国成人发病率为4%～10%,且发病率随年龄增长而增高[1]。CC的病程漫长,临床上主要表现为排便量与次数减少,排便性质干硬,排便过程困难,排便时间长,便后不尽感,甚至需要借助其他辅助方式排便,部分患者还伴有不同程度的腹胀、肛门坠胀等,患者对便秘主观感觉差异很大,症状中还包括一些不符合官方定义的症状[3],给患者带来巨大精神、经济负担[2]。西医治疗CC主要是应用通便药物等对症治疗,常用药物包括容积性泻剂、渗透性泻剂、刺激性泻剂、促动力药、促分泌药、灌肠剂等,其中使用最多为泻剂类,但长期应用可导致患者出现药物依赖或电解质紊乱等问题[4]。CC属于中医学便秘范畴[5],中医药在CC的治疗中疗效确切,优势明显[6-7]。四逆散出自《伤寒论》,方中仅枳实、白芍、柴胡、炙甘草4味药,组方虽简,但配伍精要,对于多种疾病均疗效卓著。四逆散虽不是治疗便秘的经典方剂,但在临床实践中发现其对CC也有很好疗效,且因无大黄、番泻叶等含蒽醌类泻药,安全性更高,亦有其独特优势[8]。本研究以四逆散为基准,分析CC的中西医认识及四逆散治疗CC的中医理论,同时结合四逆散的现代药理学研究发现,进一步探讨四逆散治疗CC的优势及可行性。

1 CC的现代医学认识

临床上根据CC的发生原因可分为原发性便秘与继发性便秘,原发性便秘又可分为慢传输型(STC)、出口梗阻型(OOC)、正常传输型(NTC),其中NTC常与便秘型肠易激综合征(IBS-C)的诊断相互重叠[9],而继发性便秘一般与全身疾病及阿片类等药物使用有关。尽管NTC是CC最常见的亚型,但其病理生理学仍不清楚,推测与结肠微生物群变化导致胆汁酸代谢增加,进而改变结肠运动和液体分泌而引起便秘[10]。OOC通常与参与直肠排空的肌群异常运动或直肠及腹部力量不足有关,STC则与正常的逆行结肠推进受损、近端结肠排空延迟、高振幅传播性收缩减少或完全消失、5-羟色胺(5-HT)介导的蠕动受损、Cajal间质细胞(ICC)数量异常或减少有关[11]。原发性便秘属于功能性胃肠道疾病范畴,其病机涉及胃肠动力异常、脑肠互作、肠道微生态失调、黏膜免疫功能改变等,部分病因属于身心共病[9]。相关研究报道显示,生活方式和心理状态与CC的发生率显著相关,加强精神心理干预对CC的预防和治疗具有重要意义[12-13]。

2 CC的中医学认识

中医学对CC有较为深入的研究,其病机是多方面的,现从以下三方面对CC的发生进行阐述。

2.1 五脏相关 CC早在《素问·五脏别论》中就有记载,正所谓“魄门亦为五脏使”,“魄”音同“粕”,取其可排出糟粕之意,又因肺藏“魄”,肺与大肠相表里,肛门为大肠的终末端,故称“魄门”[14]。“为五脏使”揭示CC病位虽位于大肠,但肛门的启闭直接受到五脏的影响,心神、肝达、脾运、肺降、肾滋相辅相成,但凡一脏功能失调,均可影响到排便,由此也可以反向理解为排便通畅与否可以反映人体五脏功能是否合顺[15]。《诸病源候论·大便难候》言：“大便难者,由五脏不调。”《素问·灵兰秘典论》言：“主不明,使道闭塞而不通。”《中西汇通医经精义·脏腑通治》言：“肝与大肠通……宜平肝为主。”《素问·玉机真脏论》言：“脾不及则令人九窍不通。”《血证论·便闭》言：“肺与大肠相表里……肺气不降则便结。”《杂病源流犀烛·大便秘结源流》言：“大便秘结,肾病也。”总之,CC与五脏关系密切。

2.2 肝脾尤重 CC的发生虽与五脏均有关,但有学者认为肝脾两脏地位尤重[16]。《素问·灵兰秘典论》言：“脾胃者,仓廪之官……大肠者,传导之官,变化出焉。”《症因脉治·大便秘结论》言：“怒则气上……而大便乃结。”肝与脾的疏泄与运化功能相互为用,肝主疏泄功能可调畅全身气机,而大肠传化糟粕的功能受气机的影响,若气机郁滞,则大肠传导失司而发便秘。《素灵微蕴· 噎膈解》言：“饮食消腐,其权在脾;粪溺疏泄,其职在肝。”CC患者病程长,长期患病可影响患者情志,引发心理问题,心理问题又可加重便秘症状,互为因果。研究表明,CC与精神心理障碍存在相关性,此与中医肝主情志功能思想相吻合[17]。肝主疏泄失常,其病机可表现在肝气郁结、肝气亢逆、郁而化热,气郁则情志抑郁,气逆则急躁易怒,化热则心烦少寐。由此可从中医学角度理解CC与精神心理疾病的关系。肝五行属木,脾五行属土,木能克土,若肝木旺则乘土,亦体现了五行一行太过而相乘的思想。相克属于生理属性,而相乘则为病理属性,过盛的木克制脾土升清降浊,从而导致脏腑气机失常,影响大肠传导之功,木旺乘土、肝郁脾虚的病机特点在CC的发生中也非常常见[18-19]。王晓鹏等[20]采用数据挖掘方法分析明清吴门医家医籍治疗便秘处方的配伍特色,发现便秘病中气滞证最多见,气滞病位在肝,便秘属消化系统疾病,所属脏在脾,故肝脾两脏为便秘发生的主要病位。

2.3 阳郁便秘 CC从肝脾论治的理论亦可溯源到《伤寒论》[16]。《伤寒论·辨少阴病脉证并治》第318条：“少阴病,四逆,其人或咳,或悸,或小便不利,或腹中痛,或泄利下重者,四逆散主之。”文中虽未明确提及“泄利下重”即为便秘,但“便秘”和“泄利下重”病位均属胃肠,泄利并非单纯泄泻之意,因张仲景在《伤寒论》第280条写道“其人续自便利……芍药者,宜减之”,此处不难看出芍药具有通下作用,故自利之人须减少用量[21]。若“泄利下重”为单纯泄下之意则与原文280条矛盾,故此处可以理解为脾胃升降失常所致的排便异常症状。亦有学者指出“泄利下重”应理解为大便急迫,但排出困难,此为阳气郁遏,中寒气滞所致[22]。四逆散所治疗的病证是“阳郁厥逆”,病机可理解为郁闭的阳气不得宣,郁久化热,热又耗气伤津液形成便秘[23]。四逆散病机各医家一直存在争议,常见论述有三,一归厥阴,一归少阳,一归少阴,虽无定论,但四逆散是张仲景运用“随证治之”动态思维进行临床辨治的范本[21],故阳郁便秘的治疗并不拘泥于某一病机,而是根据相关症状,随证加减。

3 四逆散治疗CC理论分析

四逆散最早被用于治疗四肢逆冷、心悸、咳喘、小便不利、腹中痛等,然而大量临床研究表明,四逆散应用范围并不应局限于此,其虽仅四味药,但所有药物均有通便功能。枳实破气消积,泻热导滞,《神农本草经》言其“味苦寒……除寒热结”;白芍缓肝理脾,攻下敛阴,《神农本草经读》谓“芍药气平……为攻下之品”;柴胡条达肝气,消食通便,《神农本草经》记载“去肠胃中结气,饮食积聚久服”;甘草益脾和中,通利除满,《医学衷中参西录》述“生服,转能通利二便,消胀除满”。然四逆散又不局限于单味药物的通便作用,而是四药配伍,相得益彰,分析如下。

3.1 调和五脏 《脾胃论》言：“脾无正形,于四季之末各旺一十八日以生四脏。”《素问·太阴阳明论》言：“脾者土也……常以四时长四脏。”四逆散为疏肝理脾祖方,脾胃互为表里,纳运相成,升降相因,燥湿相济,为全身枢纽,故能“以枢调枢”,调和五脏[23]。四逆散中柴胡、枳实,一升一降;脾胃亦一升一降,“以枢调枢”,从而安和五脏,为治疗少阳病“和”之大法。开阖枢理论来源于《内经》,五脏的正常生理功能依赖于三阴经、三阳经之开阖枢。四逆散通过调整少阴以运枢机,使得五脏功能正常[24]。故四逆散可以调理五脏而使魄门开阖有度,从而达到治疗CC的目的。

3.2 疏肝健脾 抑木扶土法为治疗肝郁脾虚型CC的主要方法,四逆散之主证从四肢厥逆衍变为肝脾不和,证异而方同[25]。四逆散中所用药物归经多为肝、脾二经,其中疏肝健脾之功表现在两组药对配伍,其一是白芍与甘草相配,使肝木得舒,脾土得润,正如《本草备要》中云“白芍能行营气……白芍能伐肝故也”。其二是柴胡与白芍相合,养肝柔肝,适于肝郁脾虚证[26]。《本草经疏》中亦有记载：“手足太阴引经药,入肝、脾血分。”由此而见,从肝脾论治CC必不可少。

3.3 透达郁阳 肝气郁滞是现代社会CC患者最常见病因病机之一,若情志不遂,则体阴而用阳之肝脏被遏,邪气郁久化热则成阳郁,阳郁其实质为邪气受阻[27-28]。《素问·举痛论》言“余知百病……思则气结”,提出“百病生于气的理论”,此乃气机郁滞,百病由生[29]。阳郁与便秘互为因果,相互转化,四逆散证多为枢机不利、阳郁不达,治疗选方以柴胡之疏,枳实之降,芍药之收,甘草之缓,以达到疏解郁阳、调理枢机的作用[30]。本方四药相配,共奏透达郁阳、行气导滞、生津化热之功效,因此能够治疗阳郁便秘,而透达郁阳为四逆散治疗便秘的关键治则[31]。

3.4 药对 四逆散四味中药,两两组合,其中有3个配伍明显药对可起到消积导滞、畅达气机、通利大便的作用。①枳实-白芍：枳实性温入气分,走而不守,白芍酸温入血分,守而不走,一走一守,一气一血,阴阳相济,枳实得白芍破气不伤血,白芍得枳实养血不滋腻,气血调和,二便自利。②白芍-甘草：白芍酸收性寒,甘草甘缓和冲,一收一缓,酸甘化阴,甲已化土,缓肝理脾,大便自调。③柴胡-白芍：柴胡辛散,白芍酸收,一散一收,二药从《伤寒论》治疗阳郁病证的基础药对,逐渐成为后世疏肝解郁的经典药对,和逆气而补脾土,疾病可愈。

3.5 临床应用 大量临床研究表明,四逆散中枳实、白芍、柴胡、甘草均为治疗CC的高频用药。在基于数据挖掘技术的中药专利治疗便秘用药规律分析中,对纳入的1373个中药处方进行统计,其中12123味中药仅有30味药物使用频数大于100,其中甘草、枳实、白芍、柴胡分别位于第4、7、10、27位[32]。在对便秘型肠易激综合征处方用药规律分析中发现,应用频次最高的分别为白术、白芍、枳实、柴胡、甘草等[33]。在对张仲景治疗便秘类方剂进行的统计中发现,使用频次最高的前10味药物中,有三味为四逆散组成成分,分别为甘草、枳实、白芍[34]。相关临床研究也显示,四逆散在治疗青年女性气滞血虚型便秘[35]、肠道气滞型CC[36]、IBS-C[37]、小儿习惯性便秘[38]、功能性便秘[39]等众多与便秘相关疾病方面疗效确切,安全可靠。

4 四逆散的现代药理学研究

近年来,国内外关于四逆散及其单味药的药理研究取得较多进步,为四逆散治疗CC提供了现代药理学依据。

4.1 枳实 实验研究表明,枳实水提物可以通过促进结肠肠壁神经丝蛋白(NF-H)生长,增加结肠动力[40]。枳实含药血清对正常及STC大鼠离体结肠肌条均呈兴奋作用[41]。枳实挥发油可通过神经活性配体-受体相互作用、环磷酸腺苷(cAMP)信号通路、内分泌抵抗、Ca2+信号通路、5-HT能突触等通路对STC起到显著治疗作用[42]。枳实还有增加大鼠结肠ICC增殖的作用[43],通过升高血清P物质(SP)及降低血管活性肠肽(VIP)含量从而改善胃肠ICC的结构,起到治疗便秘的作用[44]。

4.2 白芍 研究发现,白芍对于STC小鼠的粪便含水率及小肠推进率有显著提高作用,使小鼠粪便量显著增加,结肠VIP、水通道蛋白4(AQP4)水平明显减少,通过增加肠道水分,降低肠道平滑肌张力,减小下行阻力,最终达到通便目的[45]。白芍提取物白芍总苷可以同时抑制便秘大鼠Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号通路的激活及炎性因子的表达,从而改善胃肠功能,缓解便秘症状[46]。

4.3 甘草 甘草水提取物对小鼠肠道菌群的构成可以起到明显干预作用[47]。甘草等中药混合物可通过调节黏膜组织变化和黏蛋白的产生,在洛哌丁胺诱导的便秘大鼠中表现出显著通便作用[48]。

4.4 柴胡 研究发现,柴胡组方柴胡疏肝散治疗便秘模型大鼠活性炭推进速率增加,增加大便总重量,促进AQP3水平表达,调节胃肠激素水平,从而改善大鼠便秘症状[49]。柴胡组方柴芍四君子汤还可以明显改善便秘模型小鼠的肠蠕动情况,使粪便的粒数及重量增加,促进排便不排便动物数减少[50],加味柴芍六君子汤还可对便秘型肠易激综合征模型大鼠结肠组织中5-HT的表达及肠道敏感性方面起到调节作用[51]。基于网络药理学分析柴胡组方柴胡加芒硝汤治疗功能性便秘的作用机制,认为其可能是通过皂苷类、黄酮类等物质调节5-HT类受体而起到通便作用[52]。

4.5 药对

4.5.1 枳实-白芍 研究发现,由枳实、白芍两味药物组成枳实芍药散可通过调节VIP表达,改善IBS-C模型大鼠的胃肠功能紊乱情况[53],进一步研究认为其治疗IBS-C的机制可能与降低血清中5-HT、SP等激素水平及升高血清中神经肽Y(NPY)、内皮素(ET)水平有关,从而改善胃肠动力[54]。

4.5.2 白芍-甘草 相关网络药理学研究表明,白芍-甘草酸甘可以通过下调白细胞介素2(IL-2)、IL-1β、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等炎症相关因子激活TNF信号通路,调节肠道AQP3 mRNA及c-Kit mRNA以改善STC大鼠的便秘症状[55]。由白芍、甘草两味药物组成的芍药甘草汤对津亏型便秘小鼠的泻下作用源于其增加肠道水分含量,润滑肠道,使干结的粪便松软,并反射性刺激肠道运动,从而促使粪便排出[56]。

4.6 四逆散 现代研究表明,四逆散可促进胃排空和小肠推进功能,并通过调节相关蛋白表达,影响脑-肠轴状态,促进胃肠排空来治疗CC[57]。槲皮素和柚皮素都是四逆散中主要有效活性成分,槲皮素可以通过调节AQP3的表达,增加肠内容物水份以促进排便,柚皮素可以通过促进胃肠道激素及改善肠神经递质分泌缓解STC症状[58]。相关研究表明,加味四逆散可显著改善慢性身心应激模型大鼠胃黏膜组织细胞的微观病理形态,调节脑—肠轴状态[59],而中医学肝主疏泄理论是脑—肠互动的轴心,从而可以从肝论治功能性便秘[60]。

5 小结

综上所述,经方四逆散虽只四味,但在治疗CC方面能安五脏,调肝脾,透达郁阳。现代研究亦证明了四逆散的通便作用,不仅发现其对胃肠动力、微生态、黏膜屏障有调节作用,还从脑-肠轴理论出发,解释四逆散可调情志,从而起到精神心理干预作用而治疗便秘。虽然目前对于四逆散治疗CC的临床研究及药理学机制的相关报道尚有欠缺,但四逆散可作为临床治疗CC的补充用药,特别是对伴有精神心理障碍的患者,治疗尤其有益。将来可针对四逆散治疗CC进行更深一步探索研究,提供更高质量的信息数据,为四逆散治疗CC提供更确切的依据。