儿童A 型血友病大量脑出血行开颅手术一例

夏傲（Xia ao），丁冰洁（Ding Bingjie），李梦娟（Li Mengjuan），徐佩佩（Xu Peipei），周东民（Zhou Dongmin）*，叶培军（Ye Peijun），刘柳（Liu Liu），周虎（Zhou Hu）

1.郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院，郑 州 450008；

2.驻马店市中心医院，驻马店 463003；

3.郑州大学第一附属医院，郑州 450052；

血友病是一种X 染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病,可分为血友病A 和血友病B 两种。血友病A 为凝血因子Ⅷ(FⅧ)缺乏,由相应的基因突变引起。在男性人群中,血友病A 的发病率约为1/5 000,女性血友病患者极其罕见[1]。本文报告男性儿童血友病A 合并大量脑出血行开颅血肿清除术一例,总结相关经验,共同学习。本研究已获得患者监护人知情同意,且符合赫尔基辛宣言,不会增加患者痛苦。

1 病例资料

患者,男,7 岁,25 kg,出生后一周查FⅧ活性＜1%诊断为A 型血友病重型,有血友病家族史,外祖父及胞兄为血友病病人,明确诊断后一直给予输注FⅧ进行预防治疗,10～15 IU/kg,每2～3 日1 次,全身皮肤未见出血,关节未见畸形,活动良好。

2021 年12 月09 日晚患者无明显诱因出现头痛及恶心呕吐,逐渐发展为昏迷,急诊入当地医院行头颅CT 提示右侧颞叶出血,脑室积血。入院查体:患者昏迷,双侧瞳孔不等大,左侧瞳孔直径5 mm,右侧瞳孔直径6 mm,双侧对光反射消失,初步诊断为右侧颞叶脑出血,脑室积血,血友病入院,立即给予FⅧ1250 IU 静推。12 月10 日急诊行开颅脑内血肿清除术+去骨瓣减压术,术中清除右颞叶血肿量约50 mL,术中诊断为脑出血脑疝形成,术前再次给予FⅧ1250 IU 输注,并输血浆800 mL,冷沉淀10 U,术中输血浆600 mL,术后第一天输血浆800 mL,冷沉淀10 U,围术期凝血功能基本正常,APTT 在正常范围。围术期FⅧ输注情况见表1,头颅CT 情况见图1。

表1 围术期Ⅷ因子用量

图1 患者多次复查头颅CT 的结果

患者持续昏迷,在当地医院ICU 呼吸机辅助呼吸,无法脱机拔管,期间间断复查头颅CT,中间出现新发出血,意识状态无明显波动。2021 年12 月31 日转入我院,入院时患者昏迷,双侧瞳孔不等大,左侧对光反射灵敏,右侧对光反射消失,给予呼吸机辅助呼吸、甘露醇脱水降颅压、FⅧ等治疗,2022 年01 月01 日患者清醒,双侧瞳孔等大等圆,对光反射灵敏,03 日顺利拔除气管插管,仅能发音,视力正常,左侧肢体肌力II 级,右侧肢体肌力V 级,06 日转往康复科治疗。

住院期间测FⅧ活性及抑制物,FⅧ活性分别为2021 年12 月10 日67.8%,12 月23 日11.7%,12 月30 日20.3%,2023 年01 月03 日26%,抽血时间为因子用药前1 h,住院期间患者无抑制物存在。住院期间测vWF 为67%,在正常范围。后患者返回我院,于2022 年06 月14 日行颅骨修补术,术后一般状态良好。

脑出血术后1 年电话随访,未再出现脑出血,一般状态良好,语言功能及智力正常,能正常上学,成绩优秀,右侧肢体肌力正常,左侧肢体肌力Ⅳ级,左侧肢体肌力仍在持续缓慢恢复中。

2 讨论

血友病患者出血以自发性肌肉和关节出血为主,但颅内出血是血友病患者可能发生的最严重事件,有很高的死亡率和致残率。因此在血友病人群中我们需要重视颅内出血的预防和治疗[2-4]。

Zwagemaker AF 等[5]进行的一项meta 分析总结了不同年龄段血友病病人合并脑出血的发病率和死亡率。该分析纳入了45 项研究共54470 例血友病病人,将病人分为三组,分别为全年龄段组,25 岁以下成人儿童组和新生儿组,结果表明在全年龄组,脑出血年人次发病率和年人次死亡率分别为2.3‰和0.8‰；25 岁以下成人儿童组脑出血年人次发病率和年人次死亡率分别为7.4‰和0.5‰；在血友病新生儿中,累计脑出血发病率为每100 名活产儿2.1%。脑出血是血友病病人的一个重要合并症,所有年龄段均可发生。

血友病合并脑出血后的治疗多为保守治疗,行手术治疗的相关报道较少。血友病病人由于凝血功能障碍,手术治疗比普通病人更加谨慎,目前关于血友病的手术多为小手术或骨科手术。国内外脑出血后的手术治疗多为个案报道或案例总结,手术方式包括开颅血肿清除术,去骨瓣减压术,钻孔引流术,脑室腹腔或心房分流术等,相关手术案例也是以风险较低的硬膜外出血为主,脑实质出血行手术治疗相关案例报道极少。杨建晓等[6]报道了5 例血友病合并脑出血的手术治疗,其中4 例为硬膜外血肿,1 例为蛛网膜下腔出血。魏宜功等[7]报道了一例成人血友病额叶7 次出血并多次行开颅手术治疗的病人,因多次脑出血,患者预后极差,最后随访患者为睁眼昏迷状态。Chalmers EA 等[8]总结了遗传性出血性疾病包括血友病合并脑出血患者的治疗方案,33%的患者接受了手术干预,手术方式包括开颅和血肿清除术以及脑室腹腔分流术。有人总结了重型血友病合并脑出血患者的外科干预措施,2 例脑室心房分流术,一例开颅手术,这三例患者最终两例患者死亡[9]。Zanon E 等[3]总结的血友病患者的112次脑出血中,40 例次需要手术,占比35.7%,12 人死亡,占死亡患者54.5%。但是这些报道中对于脑出血的部位、血肿量、预后及手术适应证以及手术前后因子用量都没有具体描述。有两篇关于血友病合并抑制物脑出血患者的外科干预个案报道中,一例患者硬膜下血肿,给予硬膜下血肿钻孔引流,后患者病情加重,行去骨瓣减压术[10],一例患者右额叶大量颅内出血,影像学提示中线偏移和颅内高压,进行了开颅血肿清除术[11]。结合这些文献,建议对于血友病合并脑出血的病人,神经外科与血液科联合会诊,对于有手术指征的,神经外科医师确定手术方式,在血液科指导因子用量的情况下积极手术。

而杨仁池等[12]建议对于出血量大,中线移位明显或者发生脑疝的患者,应考虑手术治疗,术前维持凝血因子浓度80%～100%,术后根据出血情况逐渐降低凝血因子目标浓度。本案例患者为颞叶脑出血,出血量为50 mL。对于未合并血友病的自发性脑出血,幕上脑实质血肿容积30 ～60 mL 的患者30 d 病死率高达44%～74%[13],即使未合并血友病,该患者死亡率也是极高的。但对于血友病合并脑出血的患者,手术治疗也并非绝对禁忌。本案例患者符合杨仁池等建议的手术指征,积极行手术治疗,术前患者凝血因子活性目标为100%,但术后FⅧ该如何减量,目前并无明确共识或指南。本案例中根据FⅧ目标值结合FⅧ活性测定,在尝试将因子减量的过程中,出现了新发部位的出血,经调整因子用量后,患者病情逐渐好转。本案例为围术期因子的用量提供了经验,在因子减量出现新发出血时,保守治疗可能有效。但颅内手术指征及FⅧ目标值还需要更多案例进行探讨。

本案例患者在规律性预防治疗过程中突然出现脑出血,患者家庭经济条件有限,患者家长一直采用最低预防剂量,但平时未监测FⅧ浓度,患者突然出现脑出血可能与预防治疗未达到有效谷浓度有关。即使达到有效谷浓度,也并非能预防全部出血[12]。所以血友病患者预防治疗过程中足量用药、规律监测对于预防出血是十分重要的。

本案例在围手术期输注了血浆和冷沉淀,在充分输注凝血因子,凝血功能指标基本正常的情况下,血制品的输注存在一定程度的不规范,但因实行手术的医院,临床经验欠缺,紧急情况下输注了血制品,以后会更加注意,争取治疗更加规范。

本例患者虽然遗留了一定程度肢体功能障碍,但在患者出现大量脑出血甚至脑疝,死亡率极高的情况下,充分补充凝血因子,行开颅手术治疗,术后积极行康复治疗,最终使患者生命转危为安,甚至恢复正常的社会功能,极大地改善了患者的生活质量。对于血友病脑出血患者,有手术指征的,还应积极手术治疗。

但血友病患者接受规律预防的情况下也是需要规律监测FⅧ浓度的,而在血友病患者接受手术的过程中,围术期的因子用量一定要规律规范,尤其是因子减量过程中,一定要严密监测病情变化。

作者贡献声明夏傲负责撰写文章；徐佩佩、丁冰洁、李梦娟负责提供数据,周东民、叶培军、刘柳、周虎负责修改文章(作者贡献包括但不限于获取数据、分析数据、解释数据、撰写文章、修改文章、指导研究、项目监督等)

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