胰腺癌新辅助治疗现状及挑战

陈韬羽 吴河水

胰腺癌(pancreatic cancer,PC) 起病隐匿、进展迅速,疗效和预后极差,5年生存率低于10%[1]。R0切除被认为是唯一可能治愈胰腺癌的方法[2]。但80%胰腺癌病人初诊时已不可切除或存在远处转移[3]。新辅助治疗(neoadjuvant therapy,NAT)是指在恶性肿瘤手术前进行的综合治疗,目前在乳腺癌、胃癌、结直肠癌等恶性肿瘤治疗中广泛应用并取得良好效果[4]。近年来,随着胰腺癌NAT相关高质量临床研究不断开展,NAT被证实具有缩小原发灶、提高R0切除率、清除循环肿瘤细胞及微转移灶、降低术后复发率等优势[5]。胰腺癌NAT在适应证的把握、方案选择、疗效评估及手术时机把握等方面仍存在争议。本文对最新研究进展进行综述。

一、胰腺癌NAT适应证

根据肿瘤对周围血管的侵犯程度及远处转移情况,胰腺癌被分为可切除胰腺癌(resectable pancreatic cancer,RPC)、临界可切除胰腺癌(borderline resectable pancreatic cancer,BRPC)、局部进展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer,LAPC)和转移性胰腺癌。其中,对于RPC病人是否行NAT存在较大争议。有学者认为,NAT会使部分RPC病人因肿瘤进展而失去R0切除机会,同时放化疗带来的不良反应使部分病人体能状况下降而无法耐受手术或增加手术并发症。Marsh等[6]的研究显示,NAT增加RPC病人术中并发症发生率,术后90天内死亡率高达11.8%。在病人生存方面,相关研究显示,与直接手术切除相比,接受NAT的RPC病人在长期生存方面并未获益[7-8]。支持NAT优先策略的学者认为,即使影像学上评估为RPC,但实际中也仅有70%～80%的病人实现了R0切除[9],NAT可提高RPC病人的R0切除率。另外,对于NAT过程中发生进展的RPC病人,恰好说明这部分肿瘤侵袭性较强,即使手术切除也并不能使其获益,NAT则起到了筛选的作用。在生存方面,随着NAT方案的不断优化及高质量临床研究的开展,逐渐证实了NAT能使RPC病人生存获益且并不增加术后并发症发生率和死亡率[10-11]。目前NCCN指南和中国胰腺癌相关协会仅推荐对合并高危因素(如CA19-9水平较高,肿瘤体积较大,可疑局部淋巴结转移及严重消瘦和极度疼痛等)的RPC病人实行NAT[12],但对于高危因素的具体标准尚无定论。关于RPC病人是否行NAT优先策略仍需更多高质量临床研究进行论证。

BRPC和LAPC的定义尚未达成共识,但其共同特点是直接手术很难实现R0切除,且术后复发转移率很高。目前,对BRPC和LAPC病人进行NAT代替手术优先的策略已达成共识。对于一般状况良好的BRPC/LAPC病人首选NAT,即使影像学上判断可能达到R0切除。针对LAPC病人的NAT也称为转化治疗,其治疗目的是使不可切除的胰腺癌转化为RPC或者BRPC,但事实上依据目前的NAT方案及评估手段很难实现LAPC病人影像学层面降期。因此,对于LAPC病人转化治疗的侧重点是局部控制肿瘤进展和改善病人的生活质量,筛选对放化疗敏感的病人施行腔镜探查并尝试R0切除。相关研究也证实NAT能够有效控制肿瘤进展,降低局部淋巴结阳性率,提高R0切除率及转化率,改善病人生存,但不同医疗机构转化率存在较大差异[13-16]。

胰腺癌极易发生远处转移,转移性胰腺癌病人中位生存期仅为4～6个月[17]。目前,国内外指南均不推荐对此类病人行手术切除,而选择放化疗等综合治疗。然而,随着转化治疗理念的发展,部分中心尝试对术前放化疗反应较好的病例行手术切除,但疗效尚存争议。Crippa等[18]对127例胰腺癌肝转移病例行全身化疗,最终11例化疗反应良好的病人接受手术切除,相较于其他未手术者及化疗无反应者,生存时间明显改善。Wright等[19]的回顾性分析显示,Ⅳ期胰腺癌病人转化成功率仅为2.0%,但转化成功病人生存明显获益。目前关于转移性胰腺癌病人行转化治疗临床研究较少,其疗效仍需高质量循证医学证据进行佐证。

二、胰腺癌NAT方案选择

胰腺癌NAT最优方案尚未达成共识。目前推荐的一线方案有AG方案、FOLFIRINOX方案及mFOLFIRINOX方案。其中,FOLFIRINOX方案在体能状况良好的胰腺癌病人中展现了较好的疗效,但研究显示,约64%病人因该方案发生3级以上不良事件[20-21],主要包括中性粒细胞减少、恶心、贫血等,且FOLFIRINOX方案在亚洲人群中不良反应发生率更高。mFOLFIRINOX方案可显著降低药物毒性反应发生率且不影响总体生存[22]。AG方案在亚洲胰腺癌病人中应用广泛,与前两种方案相比毒性反应更小,病人耐受性更好,且研究显示,其疗效与前两者相比无明显差异[23-26]。在临床中,NAT病人需进行多学科诊疗(MDT)讨论后制定个体化方案,对于年龄较轻、体能状况较好、无禁忌证且预期对FOLFIRINOX方案耐受的病人,可优先考虑行FOLFIRINOX方案治疗,根据病人耐受情况可调整为mFOLFIRINOX方案。对无法耐受者可调整至AG方案或者运用吉西他滨单药方案。目前,胰腺癌NAT方案选择尚无统一意见,对化疗药物的研发及方案的改良仍需进行高质量研究。

放疗在胰腺癌NAT中的应用价值尚未达成共识,相关指南也并未将放疗作为单独NAT方案,更多的是与新辅助化疗联合使用达到增敏作用。有研究显示,联合放疗与单纯化疗相比,R0切除率更高,淋巴结阳性率及术后复发率更低,但总生存率无明显差异[27-28]。Reyngold等[29]研究显示,联合放疗可有效控制LAPC进展,改善病人生存。但Katz等[30]的研究显示,与联合放疗相比较,单纯用mFOLFIRINOX方案接受NAT的BRPC病人具有更好的生存期。另外,立体定向放射治疗(stereotactic body radiationtherapy,SBRT)已经在临床较为普遍实施,与常规放射治疗相比,其优势在于可以选择性地对肿瘤施用更高的放射剂量,而降低对周围组织器官的损伤。鉴于SBRT后能够增加根治性手术的转化率,SBRT已被纳入NCCN指南,并作为LAPC治疗的可行选择之一,但需要更有力的证据[31-32]。

靶向治疗和免疫治疗在其他癌症中表现出良好效果,但在胰腺癌治疗中效果并不显著。目前,关于靶向生物制剂在胰腺癌NAT可行性方面的研究仍然缺乏。有研究显示,PD-1/PD-L1抑制剂联合其他药物能够抑制胰腺癌生长,但相关结论仍需进一步验证[33]。奥拉帕利是一种口服PARP抑制剂,Golan等[34]开展的针对BRCA1/2突变的LAPC病人的研究显示,奥拉帕利可有效控制疾病进展,延长病人无进展生存期,中位生存期达7.4个月。这为靶向和免疫治疗在胰腺癌NAT的运用中提供了新的思路。随着药物不断开发,胰腺癌NAT将进入全新时代。

三、胰腺癌NAT疗效评估及可切除性预测

术前评估NAT反应至关重要,特别是对于局部晚期和边缘可切除肿瘤病人的评估,以便有效选择病人进行NAT后转化手术。然而,NAT的抉择具有挑战性,是目前临床面临的一个难点。事实上,尽管CT仍然是用于评估NAT后疾病进展的最常用工具,但其在预测手术可切除性方面的准确性仍存在争议。有数据显示,薄层增强CT对于预测NAT后R0切除的准确度仅为58%,而在非NAT组为83%[35]。Ferrone等[36]的研究结果显示,尽管70%BRPC/LAPC病人NAT后CT评估没有降期,但手术探查后R0切除率达到92%。这主要由于NAT会使肿瘤局部组织纤维化,增强CT无法准确将肿瘤活性组织与肿瘤坏死组织及继发于NAT的炎症组织区分开来,这也导致实体肿瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors 1.1,RECIST1.1)难以适用于胰腺癌NAT后可切除性预测。因此,相关研究及NCCN指南均推荐对NAT后影像学评估无进展病人应积极手术探查,而腹腔镜探查作为首选方式[37]。

另外,科研工作者也在积极寻找新的疗效评估指标。Marchegiani等[38]研究发现,NAT后肿瘤CT值增加可有效预测R0切除。Borhani等[39]发现,NAT前后CT纹理参数变化与NAT反应及无病生存时间有关。Das等[40]发现,超声内镜(endoscopic ultrasoun,EUS)较增强CT对评估NAT后肿瘤大小更准确,通过EUS测得NAT后肿瘤体积减小47%以上是良好生存期的独立预测因素。Dalah等[41]进行的一项基于PET对胰腺癌NAT病理反应评估的研究显示,PERCIST1.0较RECIST1.1对病理反应准确性明显提高(72.7%vs36.4%),NAT后肿瘤代谢体积下降50%是病人获得更长无进展生存时间和总生存时间的独立预测因子。虽然EUS和PET在NAT疗效评估方面显示出独特的优势,但其成本昂贵不易反复检查,因此在临床应用中受限。

肿瘤标志物在胰腺癌NAT疗效评估中发挥重要作用。CA19-9是胰腺癌诊疗过程中最常用的血清生物标志物,研究表明,NAT后CA19-9不同幅度下降或正常化对R0切除率及生存期具有良好预测作用[42-43]。除此之外,CA125及CEA在胰腺癌诊疗中也发挥一定作用。Xu等[44]的研究显示,CA19-9联合CA125和CEA可以更好预测术后辅助放化疗的效果。Chao等[45]研究发现,NAT后CA125<32.8 U/ml及NAT术后CEA<6 U/ml是LAPC 病人良好生存的预测指标。目前胰腺癌NAT疗效评估尚未形成具体标准,临床中需结合病人一般状况、影像学结果及肿瘤标志物变化等指标进行综合评估,对于无明显进展病人均应积极行手术探查。

近年来,一些新兴生物标志物如循环肿瘤细胞(CTCs)、循环肿瘤DNA(ctDNA)和外泌体DNA(exoDNA)等被证实对胰腺癌NAT疗效具有潜在预测作用。Gemenetzis等[46]发现,NAT后行转化手术病人的CTCs显著低于直接切除者,其对术后肿瘤复发的预测较影像学证据提前2个月。Kitahata等[47]研究发现,术后ctDNA阳性是BRPC病人不良预后的独立预测因素,ctDNA联合CA19-9能更好地预测NAT病人的无进展生存期及总生存期。Bernard等[48]发现,NAT后exoDNA水平的增加与疾病进展显著相关。液态生物活检技术的发展反映了未来研究的方向和趋势,并为解决NAT疗效评估问题提供了新思路。

四、总结与展望

胰腺癌的发病率逐年上升,但疗效及预后并不乐观。NAT作为一种新的治疗方式有望改善胰腺癌病人预后。目前,NAT在BRPC和LAPC病人中的应用已基本形成共识,但在RPC病人中的应用价值仍需要开展更高质量研究。如何选择治疗方案及准确评价NAT疗效是胰腺外科亟需解决的难题。