卵巢癌古方组方规律数据挖掘研究

王佳华 梁建庆 许晨璐 毛玲 韩政阳 董海玉 李斐 李晓玲

摘要： 目的  以數据挖掘方法探析《中华医典》中治疗卵巢癌（OC）方剂的配伍规律，为中医药治疗卵巢癌提供参考。 方法  按照纳入、排除标准筛选《中华医典》中相关古籍方剂，对药物进行规范化处理并建立数据库，利用描述性统计、关联规则、聚类分析、复杂网络化分析等方法探究卵巢癌古方的配伍规律。 结果  中医古籍中治疗卵巢癌的方剂共有27首，111味药，功效以活血化瘀药、补虚药、温里药、理气药、泻下药为主，四气以温、寒、平为主，药味以辛、苦、甘为主，归经以脾、肝、心、胃、肾、肺为主。高频中药关联规则得到7个药对、4个角药，聚类分析得6个聚类方。复杂网络化分析得到以肉桂、当归、桃仁、川芎、白芍、大黄、花椒、木香、三棱、莪术、青皮、皂荚、干姜、牡丹皮、人参、细辛、甘草、茯苓18味药组成的核心处方。 结论  OC以虚为本，可产生寒凝、血瘀、气滞、痰凝、热、毒等诸多变证，病位以肝脾胃为主，乃寒热错杂、本虚标实之病，其治则重在补虚扶正，辨证施用活血化瘀、理气温中、燥湿利水、清热、攻下、毒类药物，组方以辛开苦降调畅气机，气血同治、寒温并用、攻补兼施，配伍精妙，对临床有一定的参考意义。

关键词：  卵巢癌；数据挖掘；古方；组方规律

中图分类号 ：R737.31    文献标志码 ：A    文章编号 ：1007-2349（2023）08-0018-07

Study on Data Mining of Ancient Component Prescription Rules of Ovarian Cancer

WANG Jia-hua 1， LIANG Jian-qing  1，2， XU Chen-lu 1， MAO Ling 3，   HAN Zheng-yan 1， DONG Hai-yu 1， LI Fei 1， LI Xiao-ling 1

（1. Gansu University of Traditional Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China;  2. Key Laboratory of Dunhuang Medicine and Transformation， Ministry of Education， Lanzhou 730000， China;   3. The 940th Hospital of Joint Logistic Support Force， Lanzhou 730050， China）

【Abstract】 Objective： To study the compatibility rules of prescriptions for the treatment of ovarian cancer in the Chinese Medical Code by data mining method， and to provide reference for the treatment of ovarian cancer by traditional Chinese medicine. Methods： According to the inclusion and exclusion criteria， relevant ancient prescriptions in the Chinese Medical Code were screened， normative approach of herbs was carried out， and a database was established. Descriptive statistics， association rules， cluster analysis and complex network analysis were used to explore the compatibility of ancient prescriptions for ovarian cancer. Results： There were 27 prescriptions in ancient Chinese medicine books for the treatment of ovarian cancer and 111 kinds of herbs. The effects of these herbs were mainly medicine for activating blood to remove stasis， tonifying deficiency， warming interior， regulating qi and purging. The four properties of the herbs were mainly warm， cold and moderate and the tastes were mainly acid， bitter and mild， and the channel tropism was mainly for spleen， liver， heart， stomach， kidney and lung. The high frequency association rules of traditional Chinese medicine obtained 7 herb pairs， 4  herb triplets， and 6 cluster prescriptions by cluster analysis. Through complex network analysis， the core prescriptions were obtained， consisting of cinnamon， angelica， peach kernel， ligusticum， paeoniae， rhubarb， Sichuan pepper， costustoot， rhizoma sparganii， zedoary， schoepfiaceae， gleditsia， dried ginger， peony bark， ginseng， asarum， licorice and poria. Conclusion： Ovarian cancer is based on deficiency， and can produce cold coagulation， blood stasis， qi stagnation， phlegm coagulation， heat， toxicity and some other changable symptoms， mainly in the liver， spleen and stomach. The disease is a cold-heat jumble and deficiency in origin and enrichment in symptom， and its treatment is mainly in tonifying deficiency to strengthen body resistance， dialectical application of activating blood to remove stasis， regulating qi to warm interior， eliminating dampness to alleviate water retention， clearing heat， taking cathartic and anti-toxicity. The component prescriptions are acrid-opening and bitter-downbearing to regulate qi activity， treating qi and blood together， combining cold and warm， tonification and purgation in combination. The compatibility of herbs is exquisite and has certain reference significance for clinical practice.

【Key words】 Ovarian Cancer; Data Mining; Ancient Prescriptions; Component Prescription Rule

卵巢癌（Ovarian Cancer，OC）是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，病死率高居首位，其发病率和死亡率均逐年上升，而我国OC发病率居全球首位  ［1］，积极探索OC行之有效的防治方式迫在眉睫。当前，OC的治疗首选肿瘤细胞减灭术联合铂类药物化疗，但OC患者极易发生化疗耐药，是决定OC患者生存的主要因素，其产生的副作用极大影响了患者的生存质量  ［2］。随着中医药对OC治疗的不断深入，研究发现中医药在逆转OC多药耐药、缓解化疗不良反应、增强免疫力、改善骨髓抑制等方面对OC疗效显著  ［3-4］。传统中医虽并无OC确切记载，但现代医家普遍将其归为“癥瘕”、“积聚”、“肠覃”的范畴  ［5］。现阶段对OC方剂的配伍规律研究多为医家名医经验，古方研究相对空白，基于此，本文通过对治疗OC的古籍方剂进行归纳，探索其组方规律，为中医药治疗OC提供理论参考和思路。

1 资料与方法

1.1 研究资料 以“癥瘕”“积聚”“肠覃”为关键词，对《中华医典》第5版软件中的综合医书类及妇科专著类等150部古籍进行检索，收集治疗OC的相关方剂。

1.2 纳入标准 （1）由条文描述可知为妇人患病。（2）药物组成明确。（3）“癥瘕”等为主要治疗疾病且症状描述与OC相似。（4）不同章节或不同著作中的同一方剂只录入一次。（5）剂型为内服方。

1.3 排除标准 （1）患者性别模糊。（2）方药缺失或组方不明确的方剂。（3）临床症状描述模糊或不甚相关的方剂。

1.4 数据提取 借助Microsoft Excel 2019軟件由两名研究者独立筛选古方并交叉核对，提取书籍、方剂名称、症状、方药等有效信息，建立信息数据库。

1.5 数据规范化处理 参照《中华人民共和国药典（2020年版）》  ［6］和《中药学》  ［7］进行药物名称规范化处理，如“官桂”、“桂心”、“肉桂”统一为“肉桂”，“於术”规范为“白术”。古方中如“腊月狗胆”、“童子小便”等现代使用频率较低的药物暂不予纳入研究。若药物因炮制而使性味功效发生明显变化，且在《中华人民共和国药典（2020年版）》  ［6］中作为单列饮片，如“生地黄”与“熟地黄”则划分为不同药物加以统计。药物功效分类参照《中药学》  ［7］进行，对书中未收录的药物不予分类。

1.6 数据分析 应用Microsoft Excel 2019软件对药物用药频次、药性、药味、归经、功效进行描述性统计；应用IBM SPSS Modeler 18.0 软件进行关联规则分析，挖掘常用药对和角药；应用IBM SPSS Statistic 26.0软件进行聚类分析，挖掘药物组方；应用Gephi 0.9.6软件对古方药物进行复杂网络分析，通过拓扑分析筛选核心处方。

2 结果

2.1 纳入古方情况 经筛选，本研究共纳入27首古方。古方情况如下：大圣万安散、大七气汤、晞露丸、晞露丸、神仙聚宝丹、硇砂丸、木香硇砂丸、南岳魏夫人济阴丹、破血下癥方、五京丸、干姜丸、鳖甲丸、穿山甲散、干漆丸、蓬莪术丸、木香通气散、桂枝茯苓丸、乌喙丸、化积汤、神效通经丸、归术破症汤、水府丹、理冲汤、皱血丸、当归通经丸、桂枝桃仁汤、桂枝桃仁汤、加味二味汤。

2.2 高频药物频次统计 27首古方有效中药为111味，累计使用频次301次，视使用频次≥3次的中药为高频用药，共38味（如表1），高频药物使用频次占比近70%，使用较多的为肉桂、当归、莪术、桃仁、干姜。

2.3 药物四气、五味、归经统计 111味中药的四气统计分析结果如图1，以温（130次）、寒（67次）、平（60次）为主；五味统计分析结果如图2，以辛 （175次）、苦（152次）、甘（103）次为主；归经统计分析结果如图3，以脾经（179次）、肝经（179次）、心经 （103次）、胃经（101次）、肾经（86次）、肺经（71次）。

2.4 药物功效统计 因硇砂、蛴螬、海粉、糯米、王瓜根、王孙并无明确功效分类，故而仅对105味药物进行功效统计（见表2），涉及功效20类，其中使用较多的为活血化瘀药、补虚药、温里药、理气药、泻下药。

2.5 药物关联规则分析 应用SPSS Modeler 18.0软件Apriori算法对高频中药进行关联规则分析，设置支持度>20%，置信度>80%，最大前项数为2，分析药物之间的配伍关系，挖掘潜在的药对和角药。在增益度>1的前提下，按置信度由高到低排序，如表3分别得到药对7项、角药4项。

2.6 高频用药聚类分析 应用IBM SPSS Statistic 26.0软件对高频用药进行聚类分析，选择组间联接、皮尔逊相关性聚类方法，以树状图展示聚类结果（见图4）。以截距21为界，可得到6个聚类方（如表4），C1：人参、干姜、大黄、川芎、水蛭、芒硝、花椒、茯苓、虻虫，C2：三棱、半夏、延胡索、红花、赤芍、青皮、陈皮、香附、莪术、熟地黄，C3：干漆、巴豆霜、硇砂、麝香，C4：木香、琥珀，C5：牛膝、当归、甘草、肉桂、牡丹皮、皂荚、附子、鳖甲，C6：生地黄、白芍、炙甘草、枳壳、桃仁。

2.7 核心处方复杂网络可视化 选择Gephi 0.9.6软件对111味古方药物进行网络可视化分析，以节点大小代表药物使用频次，节点度值越大代表与之配伍的药物越多；节点间的连线为边代表两药物同时配伍  ［8］。选用“Fruchterman Reingold”布局展示古方药物复杂网络（见图5），通过拓扑分析挖掘配伍关系紧密的药物群以获得处方核心药物，如图6。核心处方由肉桂、当归、桃仁、川芎、白芍、大黄、花椒、木香、三棱、莪术、青皮、皂荚、干姜、牡丹皮、人参、细辛、甘草、茯苓等18味药物组成。

3 讨论

就现存文献检索发现，对OC的认识散在“癥瘕”、“积聚”、“肠覃”中。《说文解字》曰：“瘕，女病也”，《广韵》记载：“癥，腹病也”，《诸病源候论·癥候》认为：“癥者，由寒温失节，致腑脏之气虚弱，……若积引岁月，人则柴瘦，腹转大，遂至于死”，则癥瘕泛指女性下腹部肿块进行性增大、后期出现如消瘦等恶病质、晚期死亡率高。《三因极一病证方论》指出：“因寒气客于肠外，与胃气相搏，正气不荣，系瘕内着，恶气乃起。其生也，始如鸡卵，久久乃成，状如怀胎，按之坚，推即移，月事时下，故曰肠覃”，月事异常、肿块位置及大小演变、早期消化系统症状与OC病情相似。《证治汇补·卷之六》曰：“壮实人无积，虚人则有之，皆因脾胃虚弱，气血俱伤，七情郁结，痰挟血液凝结而成”，指出本类疾病发病以虚为根，气滞、血瘀、痰凝等导致脏腑功能失常。诸如此类，与现代对OC症状认识相近  ［9］。

高频中药频次统计结果显示，OC古方用药以肉桂、当归、莪术、桃仁为主，古书记载均是可以治疗癥瘕类疾病的药物，且对肿瘤的防治作用在现代药理研究中得到验证。肉桂香窜宣导百药，引导诸药透达病所，其辛可散、热可行、甘可和，故能温通经脉、入血行血，“破痃癖癥瘕，消瘀血”。肉桂  ［10］中所含总酚类、槲皮苷、山柰酚等成分在体内外试验中均被证实具有抗肿瘤效应。当归可补血活血、调经止痛，《日华子本草》载：“治一切风，一切血，补一切劳，破恶血，养新血及主癥癖”。莪术为气中血药，可行气破血以消积止痛，《药品化义》云：“蓬术味辛性烈，专攻气中之血，主破积消坚，去积聚癖块，经闭血瘀，扑损疼痛”。桃仁苦能开泄以祛瘀血，甘能生发以生新血，可逐旧而不伤新。同时，桃仁  ［11］可润肠通便，是OC血瘀兼便秘患者的首选用药。

根据古方药物功效分析，高频药物功效分类频次排序与OC古方藥物功效分类频次统计结果基本一致，与核心处方中药物功效分布结果一致，说明OC的治则以活血化瘀、补虚、温里、理气、攻下等为主。活血化瘀药使用最多，提示血瘀为本病重要病理因素。活血化瘀药能够通过改善微循环，调节血液高凝状态，抑制肿瘤血管生成来诱导肿瘤细胞凋亡，抑制OC转移  ［12］。补虚药中包含补气药、补血药、补阴药、补阳药。《诸病源候论》载：“癥瘕病者……虚劳之人，脾胃气弱，不能克消水谷，复为寒冷所乘，故结成此病也”，说明OC发病以正气虚损为本，发展过程处于气血阴阳俱损的状态。温里药中大多为温阳药，提示OC病机以阳虚为主，表现为里虚寒证。温里药  ［13］可诱导细胞凋亡和抑制肿瘤细胞转移。《灵兰要览》指出：“治积之法，理气为先”，气行则血行、气顺则津液顺，气机失常则气滞、血瘀、痰饮生，日久成积，所以理气为OC的重要治则之一，核心处方中青皮、木香用意也是如此。《儒门事亲》中载：“积聚陈堃于中，留结寒热于内……陈堃去肠胃洁，癫瘕尽而荣卫昌，不补之中，有真补存焉”，泻下药可荡涤胃肠使瘀血、痰饮、燥屎、郁热等实邪从大便而出，给邪以出路，寓补于攻。癌毒是癌病的发病、发展、转移、恶化的关键因子，需以毒攻毒  ［11-14］，OC古方中如水蛭、硇砂等有毒药物较多，水蛭  ［15］主要成分中的水蛭素可通过调控肿瘤基因表达、影响恶性肿瘤患者血液中的部分生长因子含量、解除血液高凝状态等方式治疗恶性肿瘤。

药性、药味、归经统计结果及关联规则显示，OC古方用药以温、寒、平为主，辛、苦、甘为重，归脾、肝、心、胃、肾的药物为主，表明古方治疗OC用药注意寒温并用、辛开苦降，以甘补之，肝、脾、胃同调、畅达气机，提示本病常以寒热错杂并现，病位广泛，为脏腑兼病，易发生转移。中医认为“温气不行”，阳虚则寒，导致“凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成”，故以温性药补之，而瘀血、痰饮等郁而化热及化疗热毒，需寒药清之，内蕴攻补兼施之法。关联规则中大黄-当归、肉桂-大黄-当归均为寒温并用、攻补兼施的药物组合。其余药物组合大都是辛、苦配伍，辛开苦降之间有形实块得以疏散，气机畅达，气血津液输布正常，方可阴平阳秘、脏腑协调。在整理过程中发现，包括半夏、干漆、水蛭、附子、巴豆霜、硇砂、皂荚等高频药物在内的有毒中药共22味，提示古代医家善用有毒药物治疗妇科癥瘕类疾病，意识到毒邪是OC致病的重要因素，治疗以毒攻毒。现代临床研究发现  ［16］，以毒攻毒方药联合化疗药物应用可实现增效减毒；联合手术治疗可降低术后肿瘤复发、转移率，减少毒副作用，提高生存率；对癌性疼痛、血性胸水等肿瘤并发症有明显疗效。

聚类分析中，C1方主要由补虚药、温里药、活血化瘀药组成，治以温中补虚、活血化瘀为主，提示本病病机为阳虚血瘀；C2方主要由活血化瘀药、理气药组成，提示本病为气滞血瘀兼有寒痰、化热等象；C3方由活血化瘀药、泻下药、开窍药组成，以攻邪为主，说明本病可出现寒痰血瘀互结之证；C4方木香、琥珀相合，行气与活血散瘀相配，与莪术-青皮-三棱角药异曲同工，气血双施；C5、C6方提示本病病机为虚、瘀、气滞、热、痰为主，药物功效复杂，说明本病病情复杂、常多症并见。

综合关联规则与核心药物网络分析，核心处方中补虚药、温里药的使用较多，说明本病以虚为本，治疗时需注意扶正固本，活血化瘀药、理气药、化痰止咳平喘药、解表药、利水渗湿药、泻下药、清热药等针对标实之症。核心药物中莪术-三棱-青皮治以活血化瘀理气，三棱善破血中之气、莪术善破气中之血，二者相用，气血双施，为破血消癥之要药，可通过降低新生血管内皮生长因子（VEGF）的表达，抗肿瘤血管新生、抑制肿瘤发展  ［17］。青皮破气消积，与三棱-莪术配伍应用，行气消积之力更强。肉桂-大黄-当归为温下之法，大黄清热泻下通腑，引邪外出去实积，肉桂、当归引火下行、温化寒邪，顾护正气，补而不滞。肉 桂-莪术-当归，当归活血补血，肉桂温通行气，莪术破血行气，三者气血同调，寒瘀并除。当归-花椒-干姜主温阳活血以化瘀，寓攻于补。腹腔积液是OC常见并发症，治疗应以活血化瘀、清热解毒、燥湿利水、温阳健脾、调节气血为主  ［18］，核心处方配伍也兼顾了对并发症的防治。

综上，本研究运用数据挖掘方法探讨古代治疗OC的组方规律发现，古代医家认为OC以虚为本，寒、瘀、气滞、痰、热、毒为重要病机，病位广泛，以肝脾胃为主，其治则重在补虚养正消积，配合活血化瘀、理气温中、燥湿利水法，活用清热、泻下、毒类药物缓消癥块，组方辛开苦降以调畅气机，寒温并用以攻补兼施，配伍精妙、气血同治，符合中医辨证论治的治疗原则，可为OC中医药临床治疗提供一定借鉴，同时也有利于推动对中医古籍的挖掘。然而，为追求与OC的相似性，筛选标准较为严格，可纳古方数量较少，有待进一步研究完善，为中医药治疗OC提供更多切实可行的依据。值得注意的是，挖掘发现有毒药物治疗肿块类疾病历史由来已久，虽疗效显著，但由于有毒中药安全剂量范围窄，易出现毒性反应，故现代医家对其使用尚有一定局限性。但通过古方数据挖掘探索有毒中药配伍相用或炮制方法，开展有毒中药效-毒安全性研究，有广大的研究前景，对OC等恶性肿瘤的新药研发意义重大。

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（收稿日期：2022-10-18）