SAPHO综合征1例报道并文献复习

2023-09-07 07:55化昊天张磊郭再冉陈江非张扬王新卫童培建
中华骨与关节外科杂志 2023年8期
关键词:骨髓炎骨关节痤疮

化昊天,张磊,郭再冉,陈江非,张扬,王新卫,童培建

SAPHO 综合征是一种以滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨炎为主要表现的临床症候群,该病由Chamot 于1987 年首次报道[1],目前缺乏有关SAPHO综合征的确切流行病学数据,通常认为其发病率低于1/10 000[2]。SAPHO 综合征以皮肤及骨关节炎性病变为主要特征[3],前胸壁、脊柱、下颌骨、四肢长骨均是骨与关节病变的常见部位,脓疱病与痤疮是皮肤系统常见的病变,因其临床表现不具备特异性,所以患者常奔走于骨科、皮肤科、风湿科等科室;同时,因为SAPHO 综合征的发病率较低,临床医师普遍缺乏对其的整体认识,因此经常发生误诊而耽误治疗[4]。本研究回顾性分析河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院)骨与关节感染科收治的1例以骨髓炎为主要症状的SAPHO 综合征患者的诊疗过程,为其临床诊疗提供一定的参考。本研究已获得河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院)伦理委员会审批通过(KY2018-001-01),患者豁免知情同意。

1 临床资料

患者,男,14 岁,2020 年7 月无明显诱因突然出现左大腿肿痛伴活动受限,于当地医院行MRI 检查示左股骨骨髓水肿、骨髓炎,给予输液、口服药物等对症治疗,未见明显好转。之后于我院颈肩腰腿痛科就诊,以“左股骨骨髓炎”住院治疗,C 反应蛋白(C-reactive protein, CRP)51.3 mg/L,红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)68 mm/h,经口服并涂擦清热解毒类中药后疼痛症状明显减轻,遂出院。

出院后不久,患者左大腿肿痛复发并伴活动受限,体重减轻明显,再次于我院就诊,以“①左股骨骨髓炎待查;②左股骨骨肿瘤待查”住院治疗。查体:患者轻度跛行,左大腿肌肉明显萎缩,局部皮温不高,压痛明显,双下肢末梢循环、感觉、运动未见明显异常,面部、前胸、背部可见明显痤疮(图1A、B),余未见明显异常。辅助检查:CRP 32.1 mg/L,ESR 40 mm/h,血常规、生化、肿瘤标志物、凝血指标、自身免疫性疾病指标、结核相关检查均为阴性。影像学检查:X 线片可见左股骨中段骨质密度减低,周围骨膜反应(图1C、D);CT 可见局部骨质破坏与增生明显,周围软组织肿胀(图1E、F)。因患者症状体征及影像学检查不典型,遂进行左股骨活检术取病理组织以鉴别骨肿瘤与骨髓炎,术中软组织内未见明显炎性病变,可见股骨骨质疏松并大量渗血,病理检查结果显示骨小梁间出血明显,倾向骨增生或反应性病变。由于患者肿痛症状加重并伴间歇性低热,MRI可见髓腔内条片状高信号影(图1G),增强扫描可见髓腔内病灶及股骨周围软组织不均匀强化。联合应用头孢西丁和克林霉素后,患者局部疼痛、肿胀明显减轻,结合影像学检查、病理检查、症状、体征等,倾向于诊断为股骨骨髓炎,骨肿瘤仍不排除,行股骨病灶清除载药骨粉填充术,术后继续联合应用头孢西丁和克林霉素治疗,疼痛消失,体温基本恢复正常。6 个月后该患者出现髋部、胸部及骶髂关节疼痛,复查X 线片示左股骨未见明显异常(图1H、I);病理检查可见骨小梁间大量出血,增生明显(图1J、K);进行骨扫描后发现锁骨近端、骶髂关节骨代谢增高,再结合患者前期的症状、体征、影像学检查、病理检查等,最终诊断为SAPHO综合征,予盐酸米诺环素胶囊(每日2 次,每次50 mg,服用6 周)、头孢克洛缓释片(每日2次,每次375 mg,服用2周)联合治疗,痤疮逐渐消退,骨与关节疼痛明显减轻,目前仍在随访中。

图1 患者临床资料

2 讨论

目前,SAPHO综合征的确切病因尚不清楚,认为与免疫功能障碍、感染和遗传因素有关[5]。有关SAPHO综合征的遗传易感性仍有待研究,有报道称SAPHO综合征具有家族聚集的特征[6],某些单核苷酸多态性(MDM2 T309G, p53 G72C, rs6908425 T>C in CDKAL1)被认为与SAPHO 综合征的发病有关,但SAPHO 综合征与人类白细胞抗原的关系还存在一定的争议[7];免疫学方面的研究发现,肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α、白细胞介素(interleukin, IL)-1、IL-8、IL-17、IL-18和辅助性T细胞17(T helper cell 17,Th17)等一系列炎性细胞因子的水平升高与SAPHO综合征密切相关,而对靶向TNF-α、IL-1和IL-17/IL-23轴生物制剂的反应则进一步支持了潜在的炎症介导的发病机制[8];此外,有研究报道在SAPHO 综合征患者的皮损部位及骨组织活检中发现了痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌和其他细菌,认为这是引起局部炎症的直接诱因,也有学者认为这些细菌的持续存在激活了自身非特异性T细胞免疫反应,进而造成非特异性的炎性损伤[9]。

2.1 SAPHO综合征的临床表现

SAPHO 综合征好发于中青年,女性发病率高于男性,病程较长,反复发作与自行缓解交替进行[10]。骨关节损害与皮肤损害是SAPHO 综合征最主要的临床表现,但其出现的顺序并无明显规律可循,皮肤病变可发生于疾病的任何阶段也可能一直不发生,掌跖脓疱病、痤疮和银屑病是SAPHO 综合征患者的主要皮肤受累表现[11],掌跖脓疱病作为一种特殊类型的银屑病,其主要特点是慢性、反复发作、无菌、小脓疱和囊泡,有报道称70%的患者在2年内都出现了皮肤与骨关节病变,但仍有约1/4 的患者不存在皮肤病变,因此在缺乏典型皮肤病变时并不能排除SAPHO综合征的可能性[12]。骨关节损害发生率最高的部位是前胸壁,报道称65%~90%的患者会出现前胸部的病变,这种炎症主要侵犯的部位是胸肋关节、胸锁关节和肋锁韧带,引起明显的红肿与疼痛[13];32%~52%的患者会出现轴向骨骼的损害(包括脊柱与骶髂关节),主要表现为局部的疼痛、肿胀和活动受限;65.8%~82.9%的患者会出现周围骨骼和关节病变[3];有研究表示发病部位与年龄有一定关系,青少年容易侵犯四肢长骨,成年人则以前胸与脊柱发病多见[14]。此外,炎症性肠病、静脉血栓形成(锁骨下静脉常见)、葡萄膜炎、硬脑膜肥大作为SAPHO 综合征的临床表现也曾被报道,需要引起重视[15]。

2.2 SAPHO综合征的诊断与治疗

全面评估对于SAPHO 综合征的诊断和治疗十分重要。影像学方面:X 线检查与CT 检查是发现骨与关节病变的常用手段,X线检查可以在疾病的晚期阶段检测出不规则的骨形态改变及皮质与髓腔密度的改变,但其在早期阶段的低敏感性可能延误诊断[16];CT 检查可以显示出X 线检查难以检测出的肋锁韧带附着点骨质增生,CT检查还可以发现SAPHO综合征在脊柱病变方面的特征,如非特异性椎间盘炎、椎角病变、溶骨性改变、椎旁骨化及椎体骨质硬化[17];MRI 可以为疾病的早期和活动期诊断提供依据,检查所发现的骨髓水肿通常意味着疾病正处于活动期,具体表现为T1WI 低信号、T2WI 高信号,增强扫描可见不均匀强化[18];PET-CT 可以较为清楚地显示骨与关节病变中炎症反应发生的位置,发现骨质溶解、骨质硬化及局部组织代谢活性的变化,PET-CT还是区分良性病变与骨转移的重要诊断工具[19];全身骨扫描是首选的检查方式,不仅可以同时检查多个部位,并且在疾病处于临床隐匿期时即可发现病灶,患者双侧锁骨和胸骨在全身骨扫描下所表现出的高代谢状态,即“牛头征”,是该病的典型影像学表现,但据有关文献报道,仅有20%的SAPHO 综合征患者会表现出典型的“牛头征”,临床中依据患者骨关节组织受累部位的不同,结合全身骨扫描将患者分为胸锁关节型、肋骨型和脊柱型,其中肋骨型临床表现最轻,脊柱型最重[20]。

SAPHO 综合征的实验室检查通常没有特异性,在疾病的活动期可出现CRP 和ESR 的升高,在疾病的缓解期和复发期,血清淀粉样蛋白A比CRP的敏感性更强,有研究发现在整个疾病过程中患者血清中的IL-8、IL-18、TNF-α 及Th17 水平明显升高,部分患者可以出现骨代谢指标的异常,包括β-Ⅰ型胶原C 端肽(β-type Ⅰ collagen carboxy terminal peptide, β-CTX)升高和骨钙素下降,抗核抗体(antinuclear antibody,ANA)、类风湿因子(rheumatoid factor, RF)、人体白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)B27则大多表现为阴性[21]。

因为SAPHO 综合征的临床症状复杂多样,目前国际上尚未对其诊断达成共识,Kahn 于1994 年总结并提出了3 条诊断标准[22]:①骨关节炎伴掌跖脓疱病;②骨关节炎伴严重型痤疮或化脓性汗腺炎;③无菌性骨皮质、骨髓腔的炎症水肿伴一种特征性的皮肤损害。由于本病患者不一定伴有皮肤受累情况,所以在Nguyen 于2012 年在原有诊断标准的基础上新增了一条:患有慢性多灶性复发性骨髓炎,伴有或不伴有皮肤损害。符合上述4 条诊断标准之一且排除化脓性骨髓炎、感染性皮肤角化病、感染性掌跖脓疱病、感染性胸壁关节炎、弥漫性特发性骨肥厚症、骨肿瘤即可确诊[23]。

目前尚无治疗SAPHO 综合征的有效方法,治疗的主要目标是缓解症状,其次是减缓关节功能的退化,提升患者生活质量。非甾体类抗炎药是目前控制和缓解SAPHO 综合征症状的首选药物,在疾病的早期阶段,非甾体类抗炎药对症状的改善作用是显而易见的,但对于多数慢性疼痛患者效果欠佳,且在单独用药的情况下对骨髓炎的控制效果有限,因此常需要联合抗风湿类药物和皮质类固醇,但皮质类固醇的应用会增加皮肤病变的复发率,且复发的情况比治疗之前更加严重,因此只推荐在短时间内以中等剂量进行过渡性治疗[24]。二膦酸盐因具有抑制破骨细胞活性和抗炎作用也被用于SAPHO 综合征的治疗,有报道称静脉注射与口服二膦酸盐均对改善SAPHO综合征的骨痛与皮肤病变有效[25]。由于痤疮丙酸杆菌感染也被认为是SAPHO 综合征的可能诱因,因此也有文献报道使用抗生素治疗SAPHO 综合征,四环素、克林霉素、阿奇霉素等对于痤疮及骨关节病变有缓解作用,但停药后易复发[3]。目前,使用TNF-α 受体拮抗剂治疗SAPHO 综合征的报道日益增多,英夫利昔、依那西普、阿达木等药物在临床中的应用效果已经证明了TNF-α 受体拮抗剂可以迅速缓解骨关节症状和皮肤病变,但值得注意的是部分患者在接受TNF-α 受体拮抗剂治疗后出现了皮损加重或复发,现有研究认为与痤疮丙酸杆菌被激活有关,在治疗过程中联合抗生素可大幅降低该副作用的发生率[6],也有报道称中药雷公藤制剂可以使皮肤病变明显消退并显著降低骨关节的疼痛[26]。其他的生物制剂还包括优特克单抗、苏金单抗、阿那白滞素等,尽管都有文献报道治疗SAPHO 综合征的成功病例,但新型生物制剂的长期疗效和安全性仍需要更进一步的观察[27],在临床中应根据患者实际情况选择合适的诊疗方案。

2.3 本病例的启示

回顾整个诊疗过程,分析误诊原因为:①患者始终未出现掌趾脓疱病,仅表现为面部、前胸、背部痤疮,但考虑患者正值青春期,因此未予重视;②活检虽未见明显炎性反应并初步排除肿瘤,但抗生素治疗效果明显,结合影像学检查见软组织肿胀明显而引起误判;③患者发病部位为四肢长骨,是骨髓炎的好发部位,结合患者年龄、体征及病史,亦应首先考虑骨肿瘤可能。因此,若患者同时出现骨与皮肤受累的情况,应及时进行骨扫描等影像学检查以发现可能存在的病变。

综上,SAPHO综合征作为一种慢性炎症性疾病,其主要特征是骨关节与皮肤病变,因其发病率低,临床中极为少见,所以临床医师对本病普遍缺乏清晰的认识,误诊及漏诊率较高,且发病机制尚不明确,对于SAPHO 综合征的诊断和治疗仍面临较大挑战。临床医师需要加强对本病的认知,当骨关节炎症和皮肤病变同时存在时,应警惕本病的可能性,通过询问病史及观察典型体征,结合影像学检查及时明确诊断,以避免不必要的检查和创伤。

【利益冲突】所有作者均声明不存在利益冲突

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