泼尼松联合他克莫司、吗替麦考酚酯治疗狼疮性肾炎患者的临床研究

周海艳，李静云，孙助民，张阳，周月

沭阳县中医院风湿免疫科，江苏沭阳 223600

狼疮性肾炎（lupus nephritis, LN）为系统性红斑狼疮患者常见的肾损伤性病变，其通常是由于免疫复合物在肾小球沉积所致，病发后以血尿、水肿、蛋白尿、高血压等为主要表现[1-2]。目前临床针对LN的治疗以药物干预为主，其中泼尼松属于激素类抗炎药，可有效抑制结缔组织增生，减少炎症因子，可起到缓解LN病情的作用[3]。但长期应用该药物治疗存在较高的不良反应发生率，易引发骨髓抑制、感染、脱发等不良反应。环磷酰胺、他克莫司、吗替麦考酚酯也是临床常用的LN治疗用药，但临床多采用传统泼尼松+环磷酰胺治疗，关于他克莫司、吗替麦考酚酯联合用药的报道并不多见[4-5]。基于此，为进一步探究安全有效的LN治疗用药，本次研究选取2020年1月—2023年1月沭阳县中医院收治的70例LN患者为研究对象，分析予以泼尼松+他克莫司+吗替麦考酚酯治疗的临床价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院收治的70例LN患者为研究对象，依据随机数表法分为两组，各35例。对照组男20例，女15例；年龄19～58岁，平均（35.41±4.99）岁；病程1～5年，平均（3.23±1.13）年。观察组男21例，女14例；年龄20～59岁，平均（35.38±5.08）岁；病程1～5.5年，平均（3.19±1.22）年。两组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审批（编号20230504-002）。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《临床疾病诊断与疗效判断标准》[6]中相关诊断标准，且伴有续性尿蛋白，以及肾脏损害症状；②临床资料完整；③患者家属知情同意。

排除标准[7]：①近期（3个月内）有激素类或其他免疫抑制剂类药物使用经历者；②依从性差者；③合并严重心肝脑等重要脏器功能障碍者；④合并恶性肿瘤者；⑤对研究用药过敏者；⑥精神系统疾病或严重认知障碍者。

1.3 方法

两组均根据患者具体病情早初期予以注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（国药准字H20103047；规格：40 mg）静脉滴注，200 mg/（次·d），持续治疗3 d，或40～80 mg/（次·d）；然后予以醋酸泼尼松片（国药准字H33021207；规格：5 mg）口服，初始用量1 mg/（kg·d），最大不超过60 mg，每日早晨用药，持续4周后降低剂量，每周降5 mg/d，至20 mg/d后调整为每两周降2.5 mg/d，最终维持低剂量用药10 mg/d。

对照组在醋酸泼尼松片用药基础上，予以注射用环磷酰胺（国药准字H32020857；规格：0.2 g）治疗，初始剂量前3个月每2周1次，0.4 g/次，后3个月1次/月，0.4 g/次；用药时将环磷酰胺加入100 mL或250 mL生理盐水后静滴，控制滴注时间在60～90 min；每次治疗后24 h内充分水化，叮嘱患者及时排尿；用药期间监测血常规、肝功能。持续治疗6个月。

观察组在醋酸泼尼松片用药基础上，予以他克莫司胶囊（国药准字J20150102；规格：1 mg）口服，初始剂量3 mg/d（体质量＜50 kg者：2 mg/d），据血药浓度调整剂量；吗替麦考酚酯胶囊（国药准字H20080764；规格：0.25 g）口服，起始量0.75 g（体质量＜50 kg：0.5 g），2次/d。持续治疗6个月。

1.4 观察指标

①对比两组治疗效果。结合患者症状改善情况评价，以临床症状显著改善，且红细胞、尿蛋白等相关实验室指标均恢复正常为显效；以症状好转，各项实验室指标显著改善为好转；以症状与各项生化指标均无明显变化或病情加重为无效。总有效率=显效率+好转率。

②对比两组肾功能。治疗前后采集3 mL空腹静脉血，3 000 r/min，半径15 cm，离心10 min，以全自动生化分析仪测定血肌酐（serum creatininem,Scr）、尿素氮（urea nitrogen, BUN）、24 h尿蛋白、血清白蛋白（albumin, ALb）水平。

③对比两组炎症指标。治疗前后采集3 mL空腹静脉血，离心方法同上，酶联免疫吸附法测定白细胞介素-32（interleukin-32, IL-32）、白细胞介素-18（interleukin-18, IL-18）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）水平。

④对比两组症状评分。治疗前后，以系统性红斑狼疮疾病活动度评分（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Ind-2000, SLEDAI2000）评价，总计21项，其中分值1分3项、2分4项、4分6项、8分8项，总分为各项总评分之和/21，评分区间0～4分为基本无活动，5～9分为轻度活动，10～14分为中度活动、≥15分为重度活动，评分越低越好。

⑤对比两组不良反应。胃肠道症状、白细胞减少、皮肤感染、肺部感染、血糖升高、肝功异常、脱发。

⑥对比两组免疫指标。采集治疗前后3 mL空腹静脉血，离心方法同②，以免疫比浊法测定补体3（complement 3, C3）、补体4（complement 4, C4）；以酶联免疫吸附法测定抗双链DNA抗体（anti-double stranded DNAantibodies, ds-DNA）。

1.5 统计方法

采用SPSS 26.0统计学软件处理数据，计量资料符合正态分布，以（±s）表示，组间差异比较采用t检验；计数资料以例数（n）和率表示，组间差异比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效对比

观察组总有效率94.29%高于对照组的77.14%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者疗效对比

2.2 两组患者肾功能对比

治疗前，两组Scr、BUN、24 h尿蛋白、ALb水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组Scr、BUN、24 h尿蛋白水平低于对照组，ALb水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后肾功能对比(±s)

表2 两组患者治疗前后肾功能对比(±s)

组别对照组（n=35）观察组（n=35）t值P值Scr（μmol/L）治疗前134.55±25.11 135.12±27.12 0.091 0.928治疗后95.26±11.34 71.45±12.35 8.401＜0.001 BUN（mmol/L）治疗前8.85±1.12 8.91±1.23 0.213 0.832治疗后8.23±1.55 6.54±1.57 4.532＜0.001 24 h尿蛋白（g）治疗前4.95±1.12 5.02±1.11 0.263 0.794治疗后0.95±0.24 0.38±0.10 12.970＜0.001 ALb（g/L）治疗前22.10±4.23 22.15±4.31 0.049 0.961治疗后32.10±5.42 37.55±4.26 4.677＜0.001

2.3 两组患者炎症指标对比

治疗前，两组IL-32、IL-18、TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组IL-32、IL-18、TNF-α水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后炎症指标对比[(±s)，pg/L]

表3 两组患者治疗前后炎症指标对比[(±s)，pg/L]

组别对照组（n=35）观察组（n=35）t值P值IL-32治疗前48.85±10.11 48.67±10.23 0.074 0.941治疗后35.62±9.24 26.57±7.57 4.482＜0.001 IL-18治疗前0.32±0.05 0.33±0.07 0.688 0.494治疗后0.29±0.05 0.21±0.04 7.391＜0.001 TNF-α治疗前1.85±0.26 1.87±0.31 0.292 0.771治疗后1.61±0.17 1.45±0.12 4.549＜0.001

2.4 两组患者症状评分对比

治疗前，两组SLEDAI2000评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组SLEDAI2000评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后SLEDAI2000评分对比[(±s)，分]

表4 两组患者治疗前后SLEDAI2000评分对比[(±s)，分]

组别对照组（n=35）观察组（n=35）t值P值治疗前17.65±4.12 17.56±4.31 0.089 0.929治疗后10.56±2.11 8.24±2.06 4.654＜0.001

2.5 两组患者不良反应发生率对比

观察组不良反应发生率8.57%低于对照组的28.57%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者不良反应发生率对比

2.6 两组患者免疫指标对比

治疗前，两组C3、C4、ds-DNA水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组C4水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），观察组的C3、ds-DNA水平均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表6。

表6 两组患者治疗前后免疫指标对比(±s)

表6 两组患者治疗前后免疫指标对比(±s)

组别对照组（n=35）观察组（n=35）t值P值C3（g/L）治疗前0.66±0.07 0.67±0.08 0.557 0.580治疗后0.78±0.05 0.85±0.10 3.704＜0.001 C4（g/L）治疗前0.13±0.02 0.13±0.03 0.000 1.000治疗后0.14±0.03 0.14±0.02 0.000 1.000 ds-DNA治疗前176.55±23.51 177.12±24.15 0.100 0.921治疗后162.34±25.13 147.23±26.24 2.460 0.016

3 讨论

LN为系统性红斑狼疮发展到终末期肾衰竭的主要病因[8]。目前临床针对LN的治疗一般以长时间多种免疫制剂协同治疗为主，泼尼松与环磷酰胺联合用于LN治疗可有效保护患者肾脏功能，改善预后，为公认的LN经典治疗措施[9-10]。但该方案长期治疗易引发感染、性腺抑制、脱发等一系列不良症状。而不同免疫制剂与多靶点新免疫疗法则可通过调节LN患者机体免疫机制的不同环节，利用药物间相互作用，发挥抗内皮细胞增殖、抗炎等功效，以控制病情[11-12]。吗替麦考酚酯则为新型免疫抑制剂之一，其具有良好的抗炎及抗纤维化功效，具备高选择性、高效性，能够对机体鸟嘌呤核苷酸合成产程抑制，同时对粘附分子表达及T、B淋巴细胞抗体合成进行抑制，达到控制白细胞、内皮细胞粘附的效果[13-14]。另外，其还可抑制患者体内内皮细胞增殖，以达到保护肾脏、减轻血管损伤，降低尿蛋白水平，调控抗体，缓解炎性反应的效果[15]。他克莫司则为新型钙调神经磷酸酶抑制剂，其能够通过FKBP12蛋白介导达到抑制细胞内钙调神经磷酸酶活性，干扰T细胞激活及细胞因子转录过程，对Th2细胞分泌产生抑制；同时还具备对B细胞功能的抑制作用与抗增殖的效果[16-17]。

本次研究可见，在采用泼尼松+他克莫司+吗替麦考酚酯治疗下，观察组总有效率为94.29%，较对照组的77.14%更高（P＜0.05），可见联合用药治疗LN效果更为显著。观察组肾功能、炎症指标、免疫指标均优于对照组，且观察组SLEDAI2000评分低于对照组（P＜0.05），说明将泼尼松+他克莫司+吗替麦考酚酯联合用于LN治疗中能够发挥积极疗效，起到保护肾功能，改善机体免疫状态，促进预后的作用。另外，观察组不良反应发生率为8.57%，较对照组的28.57%更低（P＜0.05）。黄超朔等[18]在研究中也发现，实施泼尼松+他克莫司+吗替麦考酚酯治疗下，观察组疗效为90.00%，更高于对照组的66.70%（P＜0.05），由此可见，联合用药可减少患者不良反应，与本次研究结果具有一致性。但本研究采集病例数较少，且预后随访年限较短，故药物应用远期效果与安全性还有待进一步深入探究。

综上所述，予以LN患者泼尼松+他克莫司+吗替麦考酚酯治疗效果显著，可显著改善症状及肾功能，且不良反应少。