非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂治疗糖尿病肾病的研究进展

曾倩倩

（大连医科大学，辽宁 大连 116044）

糖尿病是全球范围内引起慢性肾脏疾病（CKD）和终末期肾脏疾病的主要原因。尽管如此，只有一小部分糖尿病肾病（DKD）患者需要透析，因为在达到该阶段之前患者死于心血管疾病的可能性很高[1]。此外，尽管血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）可抑制DKD 的进展，但它们并不能一致降低此类人群心血管事件的发生率。盐皮质激素受体（MR）是一种配体激活的转录因子，近年来发现其比最初认为的表达更为广泛。过去二十年中积累的证据表明，MR 激活在各种细胞类型中具有特定的作用，可能导致不良的肾脏和心血管结果[2]。盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）是DKD 的一种有前途的治疗选择，因为已报道MR 激活在炎性细胞、足细胞、成纤维细胞、系膜细胞和血管细胞中的作用[3]。在临床研究中，MRAs 能持续减少蛋白尿、控制CKD的进展以及纤维化和炎症途径的激活。本文就非甾体类MRAs 治疗DKD 的研究进展进行综述，以期为DKD 的治疗提供参考。

1 肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统（RAAS）在DKD 中的应用

血管紧张素原在肾素的介导下可形成血管紧张素Ⅰ（Ang Ⅰ），再于血管紧张素转换酶（ACE）的作用下形成血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ），诱导血管收缩。Ang Ⅱ与血管紧张素受体1（AT1R）绑定在肾上腺中，刺激醛固酮的释放，促进钠的吸收与水的排出。在糖尿病条件下，高血糖可能会增加肾脏中血管紧张素原和Ang Ⅱ的产生。增多的Ang Ⅱ已被证明会诱导氧化应激、炎症和生长因子，例如转化生长因子-β（TGF-β）和血管内皮生长因子（VEGF），从而导致DKD 的发展[4]。尽管醛固酮是Ang Ⅱ的下游效应物，但如果长期服用肾素- 血管紧张素系统（RAS）阻断剂就会发生的“醛固酮突破”现象，醛固酮突破的原因包括调节由RAS 诱导的高钾血症和由非ACE 诱导的Ang Ⅱ生成，引起醛固酮水平升高[5]。无论机制是什么，最终结果都是醛固酮过量，通过促炎和促纤维化信号通路诱导进一步的肾损伤。

2 DKD 中MR 的调节

MR 在人体内分布广泛，不仅局限于肾脏，还存在于心脏、血管和大脑中。醛固酮分泌的主要作用是刺激血液中K+水平的增加和RAAS 的激活，以响应血容量的减少或Na+摄入量的减少，通过形成醛固酮-MR 复合物来促进Na+的重吸收和K+的排泄。这种复合物与糖皮质激素反应元件结合，通过不同的调节途径激活顶端上皮钠通道（ENaC）和基底外侧的Na+-K+ATP 酶[6]。有一项利用肾单位特异性MR 删除小鼠的研究证明了这一点。在这些删除了MR 的小鼠中，皮质集合管中的ENaC 活性被消除，但在远端小管中的ENaC 并没有被消除，这表明MR 决定了皮质集合管中ENaC 的活性，但对远端小管的影响程度较小[7]。MR 存在于远端肾单位的小管上皮细胞中。最近几年，有研究报道了MR 也在醛固酮敏感的远端肾单位外的肾细胞中表达，例如血管细胞、足细胞、成纤维细胞和炎性细胞[3]。这些细胞并不总是与MR 共表达皮质类固醇11β- 脱氢酶同工酶2（11β-HSD 2），但允许皮质醇额外激活MR。皮质醇与MR 的结合被认为有助于MR 在11β-HSD2 不表达或未活跃细胞中的过度活化和有害作用[2]。这些细胞中MR 的过度激活可导致有害的纤维化或慢性炎症，从而导致驱动DKD 的病理机制出现。醛固酮的作用与MR 的表达水平和转录活性相关，在2 型糖尿病和高血糖条件下，MR 的表达水平和MR 转录活性均增加。在糖尿病中，MR 级联通常在上皮组织（如肾小管）和非上皮组织（如心脏、血管壁）中增强。在正常上皮组织中，醛固酮的MR 选择性受11β-HSD 2 调节，选择性地将醛固酮与MR 结合，并维持适当的水和电解质平衡。然而，在糖尿病患者中，肾小管的11β-HSD 2 活性在肾病发病前就已降低[8]。

3 非甾体类MRAs 和甾体类MRAs 的差异

3.1 对MR 的选择性

螺内酯是第一代MRAs，然而，它会引起高钾血症、肾功能不全和男性乳房发育症等副作用。这些效应是由于螺内酯基于类固醇骨架而引起的强钾滞留效应和低MR 选择性。第二代MRAs 依普利酮由于具有高MR 选择性，因此它几乎不会导致这些内分泌副作用。据报道，在二氢吡啶类钙通道阻滞剂中，尼莫地平和非洛地平是强MRAs[9]。二氢吡啶类钙通道阻滞剂在配体结合区与醛固酮竞争，抑制醛固酮诱导的辅因子募集，并抑制醛固酮-MR 诱导的转录活性。基于二氢吡啶类钙通道阻滞剂骨架的非甾体类MRAs 具有高MR 选择性和拮抗活性，开发了新的MRAs，如非奈利酮（Finerenone）、艾沙利酮（Esaxerenone）、阿帕利酮（Apararenone）和KBP-5074[10]。非甾体类MRAs 比甾体类MRAs 能更有效地抑制MR，这些非甾体类MRAs 对MR 的抑制作用也比其他类固醇受体更具选择性。此外，相对于螺内酯和非甾体类MRAs，甾体类MRAs 依普利酮显示出较低的MR 抑制效力，这表明可能需要更高剂量的依普利酮才能达到足够的临床反应。

3.2 非甾体类MRAs 和甾体类MRAs 在器官中的分布

口服给药时，非甾体类MRAs 非奈利酮分布在心脏、肺、肝和肾等器官中，其特征为在心脏和肾脏之间等效分布。这是非甾体类MRAs 的最典型特征，可以降低高钾血症的发生率。而甾体类MRAs 依普利酮在肾脏中的浓度至少比心脏高三倍，螺内酯在肾脏中的浓度更高，在心脏中的浓度甚至低于检测最低限值[11]。在临床研究中，有人提出，非奈利酮在心脏相对于肾脏的平衡分布可能会降低电解质紊乱的风险。

3.3 非甾体类MRAs 和甾体类MRAs 降压作用的比较

非甾体类MRAs 和甾体类MRAs 在不同的患者群体中显示出不同的降压作用。例如，在患有射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）和轻中度CKD 的患者中，平均使用37 mg/d 的螺内酯治疗显示出更大的降压效果。在患有顽固性高血压和慢性肾病的患者中，螺内酯治疗12 周后收缩压变化为-14.3 mmHg[12]。而非奈利酮在HFrEF 和轻度CKD、DKD 患者中的降压作用并不显著[13]。螺内酯的抗高血压效果可能是因为其代谢物具有持续的血流动力学效应。在AMBER 试验中，停用螺内酯的患者在停药后2 周继续显示出与基线相比持续的收缩压降低（平均变化为-7.1 mmHg）。在一项涉及原发性高血压患者的试验中，使用2.5 mg/d和5 mg/d 的艾沙利酮治疗在12 周时分别引起的收缩压变化为-13.7 mmHg 和-16.9 mmHg[14]。

3.4 非甾体类MRAs 和甾体类MRAs 的剂量比较

MRAs 耐受性研究显示，在患有HFrEF 和轻中度CKD 的患者中，使用2.5 ～20 mg/d 的非奈利酮在降低心脏功能障碍的诊断生物标志物N- 末端B 型利钠肽前体（NT-proBNP）水平方面与平均使用39 mg/d的依普利酮效果相同。与甾体类MRAs 相比，应用10 mg/d 的非奈利酮在降低NT-proBNP 方面效果更好[15]，并且几乎没有明显的副作用，如高钾血症和肾功能不全。

4 非甾体类MRAs 的作用

4.1 阻断MR 并降低高钾血症的发生率

在晚期（3 ～4 期）CKD 患者中，与未使用螺内酯的患者相比，使用螺内酯的患者发展为终末期肾病的风险降低了34%，但高钾血症的发生风险增加了3倍。高钾水平会增加心力衰竭和慢性肾病患者的全因死亡风险。非甾体类MRAs 旨在保护肾脏和心脏，与甾体类MRAs 相比，副作用更易于控制，能更特异性地阻断MR 并降低高钾血症的发生率[16]。

4.2 降低血压

大型FIDELIO-DKD 临床试验表明，与安慰剂相比，非奈利酮能减缓2 型糖尿病患者CKD 的进展并降低心血管不良后果的发生风险。在RAS 抑制剂最大耐受剂量的背景下，与安慰剂相比，非奈利酮显著降低了DKD 相关的发病率和死亡率，但未显示出对2 ～4 期CKD 和2 型糖尿病患者的显著降血压作用[17]。相比之下，艾沙利酮可有效降低原发性高血压患者的血压[14]，KBP-5074 可降低3B 期或4 期CKD 合并未控制高血压患者的血压[10]。

4.3 改善心脏与血管的功能

非甾体类MRAs 的组织分布在肾脏和心脏之间是平衡的，而甾体类MRAs 在肾脏中积累更为显著，这可能与它们的物理化学特性和组织渗透性不同有关。非甾体类和甾体类MRAs 在与MR 结合后对辅因子的募集作用有所不同，这可能会影响相关基因的表达，并导致更强的炎症和纤维化抑制作用[18]。在异丙肾上腺素诱导的小鼠心脏纤维化中，非奈利酮导致心脏促纤维化分子的表达减少，而依普利酮治疗没有效果。在高血压2 型糖尿病小鼠中，艾沙利酮比螺内酯能更大程度地减少蛋白尿，减轻肾小球损伤、肾小管间质纤维化、炎症和氧化应激。非奈利酮还能通过降低蛋白尿和中性粒细胞相关载脂蛋白（NGAL）水平来改善代谢综合征相关性肾病及相关的舒张性心脏功能障碍，增加左心室组织的灌注。

5 讨论

糖尿病是世界范围内引起CKD 的主要原因。尽管ACEI 和ARB 是目前临床上治疗DKD 的基本药物，但同样清楚的是，单独使用ACEI 或ARB 治疗DKD是不够的，因为不能有效控制高钾血症和肾功能不全的出现。对抗高钾血症最重要的措施是定期监测血清钾水平和肾功能，并联合使用一种新的口服钾吸附剂，该吸附剂具有高钾选择性且副作用少。除了非甾体类MRAs 引起了人们对DKD 治疗的关注外，钠葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂也是近几年发现的治疗DKD 的有效药物。目前，已经发现这两种药物在RAS 阻断治疗的背景下是有效的，这也突出了联合治疗的潜在益处。非甾体类MRAs 和SGLT-2的出现对于肾脏疾病的治疗是极大的突破。因为除了ACEI 和ARB 之外，迄今为止还没有其他有效的疾病缓解剂用于治疗CKD。希望在不久的将来，能够根据患者的疾病特征而制定个性化的治疗方案。例如，对于那些有糖尿病酮症酸中毒的患者，可以提供含或不含非甾体类MRAs 的ACEI/ARB ；对于易患高钾血症的患者，SGLT-2 抑制剂可作为独立药物或与ACEI/ARB、非甾体类MRAs 联合使用。虽然进一步的研究正在进行，但鉴于这三类药物之间的协同作用证据，可以预见的是，无论潜在的病因如何，两种或两种以上的药物组合可能很快成为CKD、DKD 的标准治疗方案。