达格列净联合依那普利治疗2 型糖尿病肾病的疗效探析

叶晶珠

2 型糖尿病是由于缺乏胰岛素作用、胰岛素分泌或两者兼有而导致的异质性疾病, 预计到2030 年全球糖尿病患者约为4.39 亿人。长期糖尿病会导致微血管并发症, 特别是糖尿病肾病, 其是2 型糖尿病最常见的并发症, 也是全球终末期肾病的主要病因［1,2］。糖尿病肾病患者在病情早期阶段表现出活动或者运动后排泄尿蛋白率显著提升, 病情中期阶段排泄尿蛋白率依然上升, 病情后期会释放出大量尿蛋白并直接导致患者血压升高［3］, 对神经、心肌组织产生侵袭后诱发病变,有极高的致残致死风险［4］, 因此对收治的糖尿病肾病患者应该高度重视并及时展开对症治疗。高血糖和高血压是糖尿病肾病发生的主要危险因素。一般而言,从诊断为2 型糖尿病后需每年进行1 次微量白蛋白尿筛查。标准治疗方法是控制血糖和血压, 靶点为糖化血红蛋白< 7% 和收缩压/舒张压<130/80 mm Hg, 蛋白尿的消退仍然是一个重要的治疗目标［5］。达格列净为钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)药物, 是临床相对新型的降糖药物, 依那普利为抑制血管紧张素转换酶药物, 应用后能够降低肾小球毛细血管所承受的负担,纠正其高滤状态, 进而延缓肾功能的衰竭速度［6,7］。本院选择2020 年2 月～2022 年8 月在本院接受诊疗的2 型糖尿病肾病患者100 例作为研究对象, 对其中50 例患者应用达格列净联合依那普利治疗, 分析达格列净联合依那普利治疗2 型糖尿病肾病的疗效, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2020 年2 月～2022 年8 月在本院接受诊疗的2 型糖尿病肾病患者100 例为研究对象,以随机数字表法分为对照组及观察组, 各50 例。对照组中男31 例, 女19 例；年龄29～72 岁, 平均年龄(42.52±9.86)岁；病程1～5 年, 平均病程(3.05±0.87)年。观察组中男29 例, 女21 例；年龄31～70 岁, 平均年龄(41.85±9.49)岁；病程1～5 年, 平均病程(3.02±0.91)年。两组患者的一般资料比较, 差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究满足医院伦理委员会关于可展开的要求标准。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①与2 型糖尿病相关诊断标准内容相符合；②满足糖尿病肾病相关诊断标准；③病程时间>1 年；④检测后提示HbA1c 水平在7.0%～10.5%间；⑤经检测提示尿微量白蛋白肌酐比值(ACR)水平在30～300 mg/g 间；⑥在进入本研究前并未接受针对糖尿病肾病的系统治疗；⑦具备理解、执行本研究内容的能力, 自愿签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①合并其他糖尿病慢性并发症；②存在重要脏器功能严重受损或者器质性病变；③合并诸如风湿免疫性疾病、慢性肾小球肾炎、高血压肾病等继发性肾病；④存在妊娠期糖尿病；⑤合并严重心脑血管疾病；⑥对本研究拟用治疗方案涉及药物有过敏反应；⑦依从性低或者中途退出研究。

1.3 方法 所有患者均接受生活作息、饮食习惯、锻炼等方面的调整干预, 进行降尿蛋白及降脂对症基本治疗。对照组：应用依那普利(赤峰维康生化制药有限公司, 国药准字H20090023, 规格：5 mg∶12.5 mg×12 片)治疗, 1 次/d, 1 片/次。观察组：在依那普利治疗基础上联合达格列净(AstraZeneca Pharmaceuticals LP, 注册证号H20170119, 规格：10 mg×14 片)治疗, 1 次/d, 1 片/次。两组患者接受为期3 个月的治疗。

1.4 观察指标及判定标准

1.4.1 临床疗效 疗程后泡沫尿消失, 检测提示肾功能指标、尿蛋白指标恢复正常范围, 24 h 尿总蛋白、24 h 尿微量白蛋白、ACR 指标无异常, 为显效；疗程后患者相关临床症状有所改善, 肾功能指标恢复正常,24 h 尿总蛋白、24 h 尿微量白蛋白、ACR 指标下降且幅度>50%, 为有效；疗程后患者相关临床症状、实验室检查指标以及肾功能指标均无变化, 为无效。总有效率=显效率+有效率。

1.4.2 治疗前后的血压、血糖、血脂指标 在治疗前、治疗后对两组血压、FBG、HbA1c、TG、TC 进行检测。在患者清晨空腹状态下收集静脉血, 收集量为6 ml, FBG 应用葡萄糖氧化酶法检测, HbA1c 用高效液相色谱法检测, TG、TC 检测方法为全自动生化分析仪。

1.4.3 治疗前后的Cys-C、Hcy 在治疗前、治疗后对两组Cys-C、Hcy 进行检测。在患者清晨空腹状态下收集静脉血, 收集量为6 ml, Cys-C 以及Hcy 检测方法为全自动生化分析仪。

1.4.4 不良反应 记录两组患者用药治疗期间发生的头晕、嗜睡、腹泻等不良反应情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS25.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t 检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 观察组患者的总有效率高于对照组, 差异具有统计学意义 (P<0.05)。见表1。

表1 两组患者的临床疗效比较［n(%)］

2.2 两组患者治疗前后的血压、血糖、血脂指标比较 治疗前, 两组患者的收缩压、舒张压、FBG、HbA1c、TC、TG 比较, 差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后, 两组患者的收缩压、舒张压、FBG、HbA1c、TC、TG 均低于本组治疗前, 且观察组患者的收缩压、舒张压、FBG、HbA1c、TC、TG 均低于对照组, 差异具有统计学意义 (P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后的血压、血糖、血脂指标比较( ±s)

表2 两组患者治疗前后的血压、血糖、血脂指标比较( ±s)

注：与本组治疗前比较, aP<0.05；与对照组治疗后比较, bP<0.05

组别 例数 收缩压(mm Hg) 舒张压(mm Hg) FBG(mmol/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 135.52±10.12 128.93±9.59a 97.82±4.58 82.73±7.04a 12.11±3.07 8.32±3.06a观察组 50 137.52±10.25 120.75±8.95ab 98.05±4.61 75.37±6.37ab 11.97±3.05 6.44±1.75ab t 0.982 4.409 0.250 5.482 0.229 3.771 P 0.329 0.000 0.803 0.000 0.820 0.000组别 例数 HbA1c(%) TC(mmol/L) TG(mmol/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 13.05±2.54 7.91±1.98a 7.32±0.97 4.66±0.87a 4.13±1.63 1.82±1.59a观察组 50 12.68±2.59 6.60±1.58ab 7.29±0.99 4.29±0.84ab 4.09±1.58 1.22±1.16ab t 0.721 3.657 0.153 2.163 0.125 2.156 P 0.472 0.000 0.879 0.033 0.901 0.034

2.3 两组患者治疗前后的Cys-C、Hcy 比较 治疗前, 两组患者的Cys-C、Hcy 比较, 差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后, 两组患者的Cys-C、Hcy 均低于本组治疗前, 且观察组患者的Cys-C、Hcy 均低于对照组,差异具有统计学意义 (P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后的Cys-C、Hcy 比较( ±s)

表3 两组患者治疗前后的Cys-C、Hcy 比较( ±s)

注：与本组治疗前比较, aP<0.05；与对照组治疗后比较, bP<0.05

组别 例数 Cys-C(μmol/L) Hcy(mg/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 1.72±0.83 1.33±0.79a 34.86±17.94 26.25±11.73a观察组 50 1.73±0.79 0.95±0.50ab 35.03±17.37 12.83±6.82ab t 0.062 2.874 0.048 6.994 P 0.951 0.005 0.962 0.000

2.4 两组患者治疗期间的不良反应发生率比较 两组患者治疗期间的不良反应发生率比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗期间的不良反应发生率比较［n(%)］

3 讨论

糖尿病是引发慢性肾脏病的高危独立因素, 近年来糖尿病发病率呈现逐年明显增加的趋势, 而这也导致慢性肾脏病患者数量相应提高［8］。糖尿病患者中有接近90%的比例为2 型糖尿病, 血糖长期得不到控制使得肾脏出现血流动力学异常, 这也是糖尿病患者容易发生肾间质、肾脏血管、肾小球受损情况的主要原因［9-11］, 因肾脏代谢障碍而进展为糖尿病肾病。糖尿病肾病患者在早期运动之后排泄尿蛋白率会显著提升,到了后期大量尿蛋白被释放并直接导致血压出现明显波动, 是心肌病变、神经病变的高危因素［12］。

对收治的糖尿病肾病患者在制定治疗方案时, 除了要积极控制血糖指标从而降低其他糖尿病并发症发生风险, 同时关于肾脏保护措施也应该重视并展开, 避免慢性肾脏病病情进一步恶化［13］。血管紧张素转化酶抑制剂应用后有利于控制机体尿蛋白排泄, 防止由于蛋白质重吸收而诱发的肾小管超负荷状态, 从而刺激机体炎症反应进展, 这也是目前对收治的糖尿病肾病患者遵循的治疗原则［14］。

依那普利为抑制血管紧张素转换酶药物, 可降低肾小球毛细血管所承受的压力并纠正高滤过状态, 一定程度上延缓肾功能的衰竭发展速度［15-17］。依那普利被服用后会在肝脏内水解并产生依那普利拉, 能够抑制血管紧张素Ⅰ使其转化为血管紧张素Ⅱ的效率明显降低, 减少机体醛固酮的分泌量, 提升肾素活性, 通过让肾小球小动脉扩张以达到降低内部压力的效果, 调整肾小球高滤过状态并降低尿蛋白量, 最终改善肾功能。在李钰艳等［18］学者发表文献中, 对收治的糖尿病肾病伴高血压患者展开治疗, 其中应用依那普利治疗的患者在治疗后收缩压、舒张压、超敏C 反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、24 h 尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮等指标相对于治疗前均有明显改善 (P<0.05), 确认了依那普利应用于糖尿病肾病患者治疗的临床价值, 但单一用药下改善程度相对有限, 认为可通过联合治疗的方案来进一步提升病情控制效果。在本研究中对收治的2 型糖尿病肾病患者在依那普利治疗基础上联合达格列净, 以期在联合治疗方案下通过不同机制的药物来更好的达成预期的治疗效果。

达格列净为SGLT2 抑制剂典型药物, 作为转运蛋白自身亲和力相对较低, 但针对肾脏却有着良好的特异性［19］。在应用后能够对SGLT2 展开选择性阻断效果,降低近曲小管重吸收葡萄糖的几率, 增加葡萄糖在尿液中的排泄浓度, 从而达到有效控制血糖的作用, 同时达格列净在降糖过程中并不会产生对胰岛素的依赖作用, 降低了糖尿病肾病患者治疗期间发生低血糖的风险, 可一定程度保护肾脏功能［20］。近端肾小管S1 段是SGLT2 主要的分布区域, 经过肾小球的过滤后有接近90%的葡萄糖被SGLT2 重新吸收, 回归血液, 而葡萄糖被重吸收后钠离子也被等分子吸收。达格列净并非通过分泌胰岛素的方式来调整血糖, 且能够一定程度保护β 细胞功能, 在充分考虑应用降糖药物或者胰岛素控制效果以及安全性后, 达格列净属于新的治疗思路。李文亚等［21］在收治的糖尿病肾病患者中, 采取达格列净联合厄贝沙坦方案治疗, 相对于单一厄贝沙坦治疗患者, 联合达格列净患者在ACR、肾小球滤过率、Cys-C 方面治疗后指标均具备显著优越性, 认为联合格达列净能够达到更好的治疗效果, 保护患者肾功能, 降低不良事件发生风险。在本研究中达格列净联合依那普利治疗患者临床治疗总有效率高于对照组,血糖、血压、血脂指、Cys-C、Hcy 低于对照组, 差异具有统计学意义(P<0.05)。临床治疗的优势究其原因在于［22,23］：①由于渗透性利尿增加尿量从而降低了血管内容量, 达到控制血压的效果；②SGLT2 抑制剂能够减少近端小管重吸收, 排出更多钠离子, 降低血压。血流动力学异常、胰岛素抵抗被公认是导致白蛋白尿的基本原因, 胰岛素抵抗恶化了机体高滤过状态以及肾小球的高压力, 从而刺激白蛋白排泄率, 另外高血糖导致的糖基化循环白蛋白也使得尿液当中的白蛋白增加, SGLT2抑制剂能够抑制重吸收葡萄糖, 降低肾糖阈,降低葡萄糖水平。研究中纳入的Cys-C 及Hcy 指标,前者血清浓度和肾小球滤过率为负相关联系, 浓度越高表示肾小球滤过的情况越严重, 是评估肾功能的敏感指标；后者为氨基酸代谢, 受肾脏器官功能影响, 血循环Hcy 也是保持动态平衡的关键, 是影响尿蛋白排泄的重要因素, 本研究数据显示了联合治疗能够进一步降低Cys-C、Hcy 水平。

综上所述, 对2 型糖尿病肾病患者应用达格列净联合依那普利方案治疗效果显著, 且不会增加不良反应发生风险, 满足临床及患者需求。